Оценка эффективности комбинированного лечения рака

На основании всего вышеизложенного мы смогли убедиться в безопасности проведения интенсивно-концентрационной предоперационной гамма-терапии при лечении рака прямой кишки. Однако это только одна сторона проблемы комбинированного лечения, важно было установить, достигается ли облучением желаемый эффект.

Для этой цели проведены специальные исследования опухоли и ее биологических свойств. Изучены морфологические изменения, наступающие в опухоли под влиянием облучения, ДНК-синтезирующая функция клеток опухоли, цитоморфологические особенности клеток рака, обнаруживаемых в операционных смывах, а также отдаленные результаты лечения больных в сравнении с таковыми при чисто хирургическом лечении.

Морфологические исследования (Т. А. Лурье-Покровская, 1973) включали изучение материала биопсий, произведенных до начала облучения, в процессе облучения и операционных препаратов удаленных опухолей. Для гистологического исследования обычно вырезали из опухоли 3 кусочка (из центра и краевых отделов ее), захватывающих все слои стенки кишки, а также участки стенки кишки вблизи опухоли и на расстроянии 5 см от нее.

Постоянно исследовали все группы лимфатических узлов, обнаруживаемых в операционном препарате. Кроме обычного морфологического изучения опухоли определяли ее митотическую активность путем подсчета митозов в 1000 клеток до облучения и после него.

Исследование операционных препаратов опухолей прямой кишки, не подвергавшихся облучению, показало высокую пролиферативную активность раковых клеток: митотический индекс составляет 20 — 30%. В опухолях после облучения митотическая активность падала до 2 — 4%. В большинстве облученных опухолей митозы не определялись.

Такие же цифры снижения митотической активности отмечены при подсчете митозов в материале
биопсий, взятых до облучения и в операционном препарате одной и той же опухоли. Часто можно было наблюдать различные стадии амитотического деления с появлением многоядерных клеток.

После проведенного курса облучения в опухоли возникают своеобразные морфологические изменения, касающиеся паренхимы ее и стромы. В раковых клетках отмечается увеличение размеров ядер — набухание их. Хроматин конденсируется в глыбки и неравномерно распределяется в ядре с преимущественной концентрацией у ядерной мембраны.


Рак прямой кишки после облучения

Рак прямой кишки после облучения

Конденсация хроматина.


Часто в ядрах появляются вакуоли. Размеры всей клетки также увеличиваются. Цитоплазма клеток представляется зернистой, в ней также появляются вакуоли. Содержимое вакуолей в ядре и цитоплазме не окрашивается муцикармином, Суданом черным и является Шик-отрицательным.

Наряду с описанными выше изменениями, которые следует рассматривать как обратимые, отмечалось необратимое повреждение раковых клеток. Дальнейшие стадии изменения ядер характеризовались гемогенизацией, гиперхроматозом и пикнозом с последующим рексисом. В клетках резко увеличенных размеров чаще наблюдали лизис ядер и цитоплазмы.

В просветах железистых структур в опухоли появлялись массы детрита, содержащего большое количество фельген-положительных структур. При значительных степенях лучевого повреждения опухоли происходила гибель всей эпителиальной выстилки железы, и в строме обнаруживались лишь щели (выполненные аморфными массами детрита, дающими Шик-положительную реакцию).


Опухоль прямой кишки после облучения

Опухоль прямой кишки после облучения

Кориорексис и кариопикноз.


Постоянно наблюдались некрозы в поверхностных слоях опухоли. После облучения размеры этих некрозов увеличиваются, что, вероятно, и обуславливает уменьшение выступающих в просвет кишки участков опухоли, наблюдаемое хирургами.

Повреждение раковых клеток всегда носило «мозаичный» характер, то есть наряду с резко поврежденными клетками и железистыми структурами были видны раковые клетки с меньшими изменениями. Часть опухолевых клеток сохраняла морфологическую структуру неизменной.

Для морфологической оценки наблюдаемых изменений выделено 3 степени лучевого повреждения раковых клеток. При слабой степени (+) в клетках опухоли отмечены обратимые изменения, снижение митотической активности. Умеренная степень (+ +) повреждения характеризуется отсутствием митозов и дистрофическими и дегенеративными изменениями части клеток. При сильной степени лучевого повреждения (+ + +) значительная часть клеток подвергается необратимым изменениям, в опухоли видны обширные очаги некроза.

Установлена зависимость между степенью повреждения раковых клеток и подведенной дозой облучения, что видно из данных таблицы.

У 82 (57,7%) из 142 больных облучение опухоли по интенсивно-концентрационному методу привело к морфологически констатируемому эффекту — сильной и умеренной степени повреждения раковых клеток. У 26 больных не было отмечено лучевых изменений, при этом у 4 из них доза облучения была меньше 2000 рад, у 5 — меньше 2500 рад, а у 10 из 17 больных, получивших дозу в 3000 рад, опухоль имела строение слизистого рака, который хуже других гистологических форм поддается действию лучевой терапии. При дозе в 3000 рад у 83,8% больных установлено наличие лучевых повреждений раковых клеток, причем у 60% больных имелась сильная или умеренная степень изменений.

Степень повреждения опухолевых клеток в зависимости от дозы облучения

Доза облучения в радах Число наблюдений Степень повреждения клеток рака
+ + + + + +
2000 и меньше14374
от 2000 до 30002311525
от 3000 и более10533302517
Итого14244383426

В строме опухоли наблюдали инфильтрацию лимфоцитами, плазматическими клетками, эозинофильными лейкоцитами. Лейкоцитарная инфильтрация обычно усиливалась при наличии в опухоли некрозов. Параллелизма между степенью повреждения опухолевых клеток и реакцией стромы не отмечено.

Исследование окружающих опухоль участков стенки кишки преследовало цель выяснить, возникают ли в эпителии желез слизистой оболочки кишки какие-либо деструктивные изменения, которые можно было бы связать с проведенными облучениями. Применение реакции Фельгена показало, что структура ядер эпителия слизистой оболочки и желез как вблизи опухоли, так и вдали от нее остается неповрежденной.

Сохраняется секреторная активность эпителия кишки.
На препаратах, обработанных муцикармином и реактивом Шиффа, а также толуидиновым синим, в эпителии желез выявляются капли секрета, содержащего кислые и нейтральные мукополисахариды.

Изменения отмечены лишь в соединительнотканных структурах стенки кишки. Постоянно наблюдали отек всех слоев стенки кишки вблизи опухоли и окружающей параректальной клетчатки. По мере удаления от опухоли эти изменения уменьшались.

В метастазах рака в лимфатических узлах, располагавшихся в зоне облучения, также отмечали дистрофические изменения раковых клеток. Степень повреждения опухолевых клеток у большинства больных была меньшей, чем в первичном очаге. У части больных в метастазах были видны обширные некрозы, окруженные зоной раковых клеток с признаками повреждения.


Изменение в метастазе рака прямой кишки в лимфоузле

Изменение в метастазе рака прямой кишки в лимфоузле


В мазках у необлучавшихся больных, наряду с одиночными раковыми клетками, нередко выявлялись элементы опухолевой ткани в виде комплексов железистоподобных структур. У облученных больных преобладали одиночно расположенные или в небольших группах клетки опухоли с выраженными пострадиационными изменениями. Ни разу не удалось видеть клеток в состоянии митоза, в то время как в группе больных, леченных чисто хирургически, такие наблюдения имелись.

При подсчете числа клеток, сохранивших свою структуру неизменной, и клеток, имеющих изменения, которые можно было связать с облучением, установлено, что 68 — 96% клеток, обнаруженных в смывах облученных больных, находились в стадии некроза или некробиоза.

Следовательно, интенсивная предоперационная гамма-терапия вызывает выраженные дистрофические и некробиотические изменения в большей части опухолевых клеток, которые оказываются рассеянными при оперативном вмешательстве.

Изучение жизнеспособности опухолевых клеток у больных раком прямой кишки при предоперационном облучении методом радиоавтографии (В. В. Арунгазыева, 1973) показало, что число клеток, меченных тимидином (то есть, синтезирующих ДНК), через 34 — 48 часов после курса облучения уменьшается с 29,7 (исходные данные) до 1,3 — 1,9%.

С увеличением интервала между завершением облучения и операцией отмечено нарастание числа ДНК-синтезирующих клеток, что свидетельствует о возобновлении метаболической активности части облученных опухолевых клеток и диктует необходимость проведения оперативного вмешательства в кратчайшие сроки после окончания курса облучения.

Таким образом, путем гистологических, цитологических и радиоавтографических исследований установлено, что интенсивная предоперационная гамма-терапия приводит к дистрофическим и некробиотическим изменениям клеток опухоли, снижению жизнеспособности и митотической активности.


«Комбинированное лечение злокачественных опухолей»,
И.П.Дедков, В.А.Черниченко