Феномен низкодозовой толерантности
В экспериментальной иммунологии известен феномен низкодозовой толерантности, которую Mitchison (1967) вызывал, многократно инъецируя взрослым животным очень малые количества дезагрегированного по методу Дрессера глобулина. При этом он наблюдал развитие толерантности так же отчетливо, как и при введении очень больших доз антигена.
Вероятно, механизм БЦЖ-терапии нашей модификации в чем-то совпадает с низкодозовой толерантностью, так как сверхфизиологические дозы вакцины БЦЖ применяют для лечения рака уже в течение двух десятилетий.
Однако нередко вакцина БЦЖ в таких дозах вызывает тяжелые осложнения, вплоть до смертельного исхода вследствие образования макрофагальных инфильтратов в легких и желудочно-кишечном тракте.
В дальнейшем назначение иммунокорректоров тесно увязывалось с иммунным статусом и состоянием рециркуляторных процессов, которые оценивали по косвенным признакам, сопоставляя количество клеток крови и характер реакции ГЧЗТ.
Иммунокорригирующие воздействия, которые мы считали целесообразными при различных вариантах сочетаний реакции ГЧЗТ и количества клеток крови, перечислены в таблице Сопоставление количества иммунокомпетентных клеток в крови и кожной ГЧЗТ у больных раком предстательной железы. Микроциркуляторные расстройства устраняли, главным образом вводя гепарин под кожу в правом подреберье по 1250 ЕД (0,25 мл) 4 раза в сутки в течение 5 — 6 дней. Учитывая слабое иммуносупрессивное действие гепарина, в комбинации с ним применяли декарис в дозе 50 мг 1 раз в сутки в течение 4 — 5 дней.
Помимо гепарина, с целью ликвидации рециркуляторных расстройств применяли вакцину БЦЖ и изредка румалон, влияющие на систему соединительной ткани, а также лимфотропные средства (трипсин, лидаза), вводя их трансперинеально в парапростатическую клетчатку. В некоторых случаях регрессия опухоли, улучшение мочеиспускания и кишечной функции наступали после трудотерапии.
Собственно иммунокоррекция или воздействие на процессы продукции и вызревания иммуноцитов предусматривали использование обязательных в каждом случае препаратов (облигатная иммунокоррекция) и применение иммунотропных средств по индивидуальным показаниям в соответствии с результатами клинического и иммунологического исследований (факультативная иммунокоррекция).
Метилурацил, бификол, взвесь плаценты, поливитамины, декарис получали все больные.
Облигатную иммунокоррекцию подкрепляли назначением лекарственных средств в отдельные периоды болезни, когда клиническая симптоматика и иммунологический мониторинг указывали на малую эффективность лечения. Среди факультативных иммунокорректоров фигурировали спленин, продигиозан, зимозан, Т-активин, изоприназин, нуклеинат натрия, циклофосфан, а также вакцина БЦЖ, которую вводили всехМ больным с туберкулинотрицательной реакцией.
Спленин назначали по 1 мл внутримышечно через день (на курс 10 инъекций).
Продигиозан (0,5 мл 0,005% раствора) вводили внутримышечно еженедельно 4 — 5 раз. Поскольку обзидан усиливает эффект продигиозана, способствуя формированию маргинального пула нейтрофилов, за 30 мин — 1 ч до инъекции больные принимали 0,02 г (1/2 таблетки) обзидана [Лазарева Д. П., Алехин Е. К., 1985].
Зимозан назначали по 1 мл внутримышечно через день; на курс 10 инъекций.
Т-активин в дозе 100 мг подкожно через день (на курс 5 — 10 инъекций) больные получали в случае неэффективности предшествующей терапии.
Изоприназин по 1 таблетке 3 раза в день назначали в течение 7 — 10 дней.
Нуклеинат натрия в порошке (0,1 г + 0,2 г сахара) больные принимали 3 раза в день после еды в течение 10 — 15 дней.
Циклофосфан по 50 — 100 мг внутримышечно с интервалом в 2 нед (на курс 4 — 5 инъекций) применяли с целью преодолеть явления вторичной эстрогенорезистентности, а также учитывая сведения о том, что циклофосфан способствует элиминации Т-супрессоров и восстановлению клеточно-опосредованного иммунного ответа [Ramshaw et al., 1976; Miller et al., 1979]. Как правило, одновременно назначали декарис в обычных дозах.
Заканчивая описание нашей методики лекарственной терапии больных раком предстательной железы, следует коснуться проблемы рациональных доз лекарственных средств. В последние десятилетия в экспериментальных и клинических работах все чаще подчеркивается зависимость иммунофармакологического эффекта от дозы препарата.
Нередко оказывается, что малые дозы стимулируют функцию, а средние, угнетают. Mitchison (1964) установил, что многократное введение очень малых доз дезагрегированного по методу Дрессера глобулина обеспечивает развитие толерантности столь же эффективно, как и введение очень больших доз.
Nossal (1966) отметил точно такую же зависимость в отношении мономерного флагеллина. По данным П. В. Симонова (1962), очень малые дозы нуклеината натрия, как и очень большие уменьшают количество лейкоцитов в крови, а средние дозы ведут к увеличению их количества. На этом основании автор говорит о превентивном торможении функций чрезвычайно малыми (гомеопатическими) дозами медикаментозных и физических стимулов.
Имеются данные о том, что многократные инъекции циклофосфана угнетают иммунитет, а однократное введение малых доз стимулирует иммунную систему. В наших наблюдениях также отмечено увеличение количества Т- и В-лимфоцитов после однократной инъекции 50 — 100 мг циклофосфана.
В опытах, проведенных Prehn (1972), доза иммунных лимфоцитов до 105 стимулировала прогрессию опухоли, более высокая доза оказывала ингибирующее и цитотоксическое действие. Автор считает, что действие лимфоцитов делится на две фазы — стимулирующую и ингибирующую.
Проявление того или другого действия носит четко дозозависимый характер.
«Коррекция иммунитета у больных раком
предстательной железы», В.А.Савинов
