Контроль экспрессии онкогенов ретровирусов
Полученные данные, свидетельствующие о том, что P140gag-fps FSV как в NH2-, так и в СООН-трансформирующих областях содержит детерминанты, функционирующие в трансформации фибробластов, и кооперация этих двух участков не чувствительна к их разделению на уровне первичной структуры [Stone J. С. et al., 1984].
Наконец, существенным этапом трансформации клеток pp60src и P68gag-ros является, по-видимому, способность этих онкобелков фосфорилировать инозитолсодержащие липиды (фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат, фосфатидилинозитол и фосфатидилинозитол-4-фосфат), которые играют важную роль в регуляции пролиферации клеток [Michell В., 1984].
Вероятно, контроль экспрессии онкогенов ретровирусов, ассоциированной с фенотипическим проявлением трансформации, может осуществляться на нескольких уровнях:
- транскрипции интегрированного полного или делецированного онкогена;
- трансляции трансформирующего белка;
- экспрессии фосфопротеинкиназной активности онкобелка;
- транспорта онкобелка к белкам-мишеням;
- взаимодействия онкобелка с субстратом.
Вполне понятно, что при наличии такого многоступенчатого контроля конечный результат взаимодействия онкогена с клеткой, приводящего к трансформации, может широко варьировать. Предполагают, что многообразие опухолей у животных обусловлено значительным разнообразием механизмов трансформации клеток ретровирусами.
Особого внимания в этом отношении заслуживает своеобразный тип трансформации определенных кроветворных клеток дефектными вирусами лейкоза птиц, выражающийся в блоке их дифференцировки. В частности, этот феномен был четко продемонстрирован на модели AEV [Beng Н. et al., 1982; Samarut J., Garrolo L., 1982].
Весь материал, представленный в этом разделе, главным образом получен в экспериментах на системе in vitro с разными ретровирусами.
Что касается системы in vivo, то здесь также была выявлена основная закономерность: утрата способности вызывать опухоли коррелировала со снижением фосфопротеинкиназной активности pp60src [Lau A. F. et al., 1981; Bryant D. et al., 1982].
Вместе с тем в экспериментах на системе in vivo были получены интересные данные о разных конечных взаимодействиях одного и того же онкогена myc МС29 и МН2 с клетками, которые содержали принципиально ничем не отличающиеся провирусы указанных вирусов [Linial М, 1982]. Предполагают, что выявленные факты обусловливались различиями в транскрипции провируса.
Следовательно, контроль функционирования онкогенов в системе in vivo прежде всего осуществляется клеточными регуляторными механизмами и может значительно отличаться от такового в системе in vitro. Интересны дополнительные эффекты действия онкогенов и их продуктов, хотя это пока единичные примеры.
Так, белок трансформирующего гена A-MuLV с молекулярной массой 160 000 летально действует на клетки [Ziegler S. F. et al, 1981]. Если же использовать мутанты этого вируса, у которых в продукте онкогена отсутствует 1/3 молекулы белка с СООН-конца в уникальном фрагменте, то летальный эффект их исчезает, а клетки приобретают способность к трансформации; молекулярная масса трансформирующего онкобелка 120 000 и ниже [Rosenberg W, Witte О, 1980].
Точнее, как показал анализ делеций в различных участках гена v-abl фрагмент с массой 45 000 онкобелка v-abl необходим для трансформации фибробластов и, вероятно, немного больший по величине фрагмент необходим для трансформации лимфоидных клеток. Фрагмент, обладающий трансформирующей активностью, кодируется 5′-частыо гена v-abl, которая составляет около 1/3 всего онкогена v-abl [Prywes R. et al, 1983].
«Онкогены и канцерогенез», А.И.Агеенко
