Фосфопротеинкиназы и эпидермальный фактор роста (ЭФР)

Вирус саркомы Кирстен индуцирует синтез определенной изоформы лактатдегидрогеназы с молекулярной массой 35 000, причем продукция этого фермента резко возрастает и в клетках, подвергшихся анаэробному стрессу. Активность этого изофермента возрастает в 50 раз. Трансформация клеток ts-мутантами вируса саркомы Кирстен также сопровождается экспрессией аналогичной температурочувствительной изоформы лактатдегидрогеназы [Anderson P. et al., 1981].

Наконец, важно отметить определенное сходство между вирусными фосфопротеинкиназами и эпидермальным фактором роста (ЭФР), который связывается со специфическими рецепторами клеток, индуцирует последовательную цепь процессов, приводящих к размножению и росту клеток. Установлено, что ЭФР стимулирует цАМФ-независимую специфическую фосфокиназу, фосфорилирующую в клетках карциномы человека белок с молекулярной массой 34 000, который иммунопреципитируется антисывороткой к белку с молекулярной массой 34 000 из клеток кур.

Этот белок, как известно, является мишенью для фосфорилирования pp60src. Оказалось, что как киназа pp60src, так и фермент, стимулированный ЭФР, способны фосфорилировать белок с массой 34 000. В клетках фосфорилирование этого белка возрастает в 4 — 5 раз, причем оно происходит по тирозину при действии как pp60src, так и ЭФР [Erikson Е. et al., 1981].

Хотя остается неясным, какая специфическая киназа фосфорилирует указанный белок при стимуляции ЭФР, авторы этой работы подчеркивают, что один из ответов на действие ЭФР идентичен ответу при вирусной трансформации.

В свете обсуждаемых фактов особое значение приобретают данные, полученные при сравнительном исследовании первичной структуры полипептидных фрагментов рецептора эпидермального фактора роста и первичной структуры онкобелка v-erbB AEV [Downward J. et al., 1984].

Обнаружено совпадение 74 из 83 аминокислотных остатков.

Рецептор ЭФР человека состоит из 3 доменов:

  1. наружного — экстрацеллюлярного, связывающего фактор роста;
  2. трансмембранного;
  3. внутрицитоплазматического, обладающего специфической протеинкиназной активностью и несущего участки аутофосфорилирования (остатки тирозина в терминальной трети домена).

Авторы отмечают, что пептиды рецептора ЭФР, гомологичные v-erbB, представляют собой фрагменты трансмембранного и внутрицитоплазматического доменов (различие аминокислотных последовательностей превышает 3 %).

Поскольку гены рецептора ЭФР и с-erbB человека локализованы в одном и том же районе хромосомы 7, логично предположить, что ген с-erbB кодирует рецептор ЭФР или тесно сцеплен с геном рецептора ЭФР.

Предшественник AEV мог включить в свой геном часть гена с-erbB, соответствующую цитоплазматическому и трансмембранному доменам рецептора. Следовательно, трансформация клеток этим вирусом, по-видимому, обусловливается синтезом в них рецептороподобного белка, стимулирующего рост клеток, но не поддающегося регуляции фактором роста.

Итак, суммированные в этом разделе данные также подтверждают присущий онкогенам ретровирусов плейотропный эффект и способность к индукции и поддержанию трансформированного фенотипа.


«Онкогены и канцерогенез», А.И.Агеенко