Гомолог трансформирующего белка A-MuLV

В нормальных клетках мышей обнаружен гомолог трансформирующего белка A-MuLV с молекулярной массой в 150 000 (NCP150). Наибольшее количество этого фосфобелка определялось в вилочковой железе, а наименьшее — в селезенке и костном мозге [Witte О. N. et al., 1979].

Основное отличие NCP150 от вирусного гомолога (сравнивались продукты гена v-abl нескольких мутантов, отличающиеся по молекулярным массам) заключалось в том, что в нем отсутствуют два пептида (№ 4 и № 8), которые фосфорилированы по тирозину [Ponticelli A. S. et al., 1982].

Полученные данные позволяют предполагать, что фосфотирозинкиназная активность, кодируемая геном abl, по-разному контролируется клеточными и вирусными формами этого гена и соответственно по-разному функционирует.

Показано, что продукты вирусных и клеточных генов fos pp55v-fos и p55c-fos локализуются в ядрах трансформированных клеток, a p55c-fos определяется и в ядрах нормальных амниотических клеток мышей. Причем существенных различий в содержании c-fos-белка в ядрах нормальных и трансформированных клеток не выявлено [Curran Т. et al, 1984].

Клеточный гомолог продукта онкогена ras вируса саркомы Харви, p21c-ras, обнаружен в нормальных клетках мышей, крыс, хомяков, кроликов, норок, индеек, летучих мышей, кошек, собак, лошадей, обезьян и человека, что указывает на его высокую консервативность. Данные фингерпринтного анализа р21 нормальных и трансформированных клеток свидетельствуют о том, что эти белки структурно очень сходны [Langbeheim Н. et al., 1980].

Белки p21ras, кодируемые вирусным и клеточным генами ras, обладают общими свойствами:

  1. сначала они синтезируются в виде предшественника (прото-р21) в цитоплазме, затем мигрируют на внутреннюю поверхность плазменной мембраны;
  2. с обоими белками ассоциирована активность, способная связывать ГТФ и ГДФ, причем этот вид активности не отделяется от p21ras даже после HLC-хроматографии. Единственное отличие p21c-ras из нормальных клеток состоит в том, что этот белок не фосфорилирован и не имеет точечных мутаций по одной аминокислоте (смотрите раздел Клеточные онкогены опухолей животных и человека и канцерогенез) в 12-м или 61-м положении [Papageorge A. et al., 1982; Gay N. J., Walker J., 1983; Br own R. et al., 1984].

Клеточный ген c-niyb кодирует p75c-myb, несущий антигенные детерминанты, общие с онкобелками P45gag-myb AMV и P135gag-myb-ets Е26 [Klempnauer К. et al., 1984]. По данным W. J. Boyle и соавт. (1984), антисыворотка к белкам-продуктам гена v-myb осаждает белок с молекулярной массой 110 000, локализованный в цитоплазме нормальных клеток.

Неопластическая трансформация сопровождается обширными фенотипическими изменениями, которые затрагивают структуру и функции клеток. Многообразное трансформирующее действие онкогенов, по-видимому, может обусловливаться либо плейотропным, либо каскадным механизмом действия их продуктов (в некоторых случаях и тем, и другим), которые, взаимодействуя с клеточными регуляторными элементами, приводят к формированию опухолеродного фенотипа.

Исследование механизма трансформации клеток под действием онкогенных вирусов привело к открытию того, что продуктами трансляции многих онкогенов (v-src, v-fps, v-ros, v-abl, v-fes) ретровирусов птиц и млекопитающих являются фосфопротеинкиназы, активность которых коррелирует с опухолеродной способностью вируса [Bryant D. L. et al., 1984; Poirier F. et al., 1984].

Определены характерные особенности фосфопротеинкиназ — продуктов онкогенов опухолеродных вирусов:

  1. их активность не зависит от наличия циклических нуклеотидов, хотя ген v-src влияет на фосфорилирование, направляемое цАМФ-зависимым ферментом;
  2. они способны фосфорилировать главным образом тирозин в отличие от известных клеточных ферментов, фосфорилирующих серин и тирозин;
  3. эти ферменты являются фосфобелками, иногда способными катализировать аутофосфорилирование по тирозину.

Показано, что все вирусные протеинкиназы — продукты онкогенов v-src, v-fps, v-yes, v-ros, v-abl и v-fes (в меньшей степени v-mos) — высокогомологичны в области активных ферментативных центров (положения 138, 140, 166 и 176 аминокислотных остатков) белков [Baltimore D. et al., 1983; Groffen J. et al., 1983; Reddy E. et al., 1983].

Это означает, что, вероятно, все онкогены, кодирующие тирозиновые протеинкиназы, имеют общего отдаленного предшественника и могут представлять собой дивергентное семейство клеточных протеаз. Наличие гомологичных АТФ-связывающих участков у вирусных и цАМФ-зависимых клеточных протеинкиназ также подтверждает эту гипотезу [Kamps М. P. et al., 1984].


«Онкогены и канцерогенез», А.И.Агеенко

← Назад
Вперед →