Вирусные и клеточные факторы, обусловливающие опухолевую трансформацию

Учитывая сложный комплекс биологических свойств, присущих злокачественной клетке, по-видимому, наряду с плейотропным действием, которое оказывают продукты онкогенов опухолеродных вирусов, нельзя исключить и вероятность направленного воздействия провируса, изменяющего функционирование генетического аппарата клетки.

Реализовать свой регуляторный потенциал вирус может непосредственно или воздействуя с помощью своих усилителей транскрипции на определенные клеточные системы, обусловливающие регуляцию обмена, синтез ДНК или на мембранный аппарат клетки.

Кроме того, существенная роль в опухолевой трансформации клеток под действием опухолеродного вируса, как установлено, принадлежит мутациям клеточного генома по типу вставки (при интеграции провируса с хромосомной ДНК), а также активации протоонкогенов и клеточных промоторов, изменяющих активность клеточных генов.

Все эти факты означают, что роль опухолеродных вирусов в онкогенезе не ограничивается только проявлением активности продуктов вносимого ими онкогена. Основная особенность их взаимодействия с клеткой заключается в том, что они, как правило, не вызывают ее гибели, а изменяют генетически, внедряя свой геном в хромосомную клеточную ДНК.

Если провирусная ДНК интегрирует с геномом терминальных клеток, то генетические изменения могут затрагивать весь организм в целом и в некоторых случаях при этом могут возникать эндогенные вирусы (смотрте раздел Молекулярно-биологические механизмы вирусного онкогенеза). Главная особенность провирусной ДНК опухолеродных вирусов состоит в том, что она обладает способностью интегрировать с различными областями клеточного генома.

Иными словами, при инфекции опухолеродным вирусом практически каждая клетка становится новым вариантом генетического взаимодействия. К сожалению, механизмы интеграции изучены недостаточно, неясны, например, специфичность мест интеграции, преимущественная интеграция с определенными клеточными локусами и др.

Принципиально важными являются исследования механизмов реэкспрессии провирусами генов, не функционирующих в дифференцированных клетках, к анализу которых только приступили. С помощью метода молекулярного клонирования получены клоны, содержащие гены, которые транскрибируются в трансформированных клетках и не транскрибируются в нормальных клетках [Scott М. R. et al., 1983].

Показано, что транскрипты I класса активируются во всех трансформированных SV40 клетках, причем синтез этих РНК зависит от функции большого Т-антигена SV40.

Интересно, что РНК этого же класса активируются в фибробластах мыши, трансформированных ретровирусами и химическими канцерогенами. Активация транскрипционных единиц II класса менее универсальна и зависит от линии клеток, трансформированных папова- или ретровирусами.

Необходимо обратить особое внимание на индукцию провирусом генетических изменений в клетках, обусловливающих стабильный опухолевый фенотип в последующем при полной утрате вирусных последовательностей (не определяются и вирусные белки), которые наблюдались в различных тест-системах РНК- и ДНК-содержащих опухолеродных вирусов [Kuhlmann I, Doerfler W, 1983; Seif R. et al., 1983; Theile M. et al., 1983].

Эти генетические изменения, приводящие к опухолевой трансформации, пока не идентифицированы, хотя их связь с вирусной инфекцией твердо доказана. Предполагают, что некоторые фрагменты ДНК провирусов (не обнаруживаемые современными методами), в частности промоторы и амплификаторы, могут все же сохраняться в подобных «вируснегативных» опухолевых клетках.

Итак, вероятно, для фенотипического выражения трансформации требуется, с одной стороны, активность вирусных онкогенов, а с другой — непосредственное участие генетического аппарата клетки и, возможно, вовлечение в процесс клеточных онкогенов.

Постепенная перестройка функционирования клеточных генов под действием вируса (или его продуктов) приводит к изменению внутриклеточного метаболизма. В результате этого трансформированные клетки, утратившие восприимчивость к межклеточной и нормальной регуляции, получают существенные преимущества для нерегулируемого размножения и миграции по сравнению с нормальными клетками.


«Онкогены и канцерогенез», А.И.Агеенко

← Назад
Вперед →
Популярные статьи разделаПопулярные статьи раздела