Трансформирующие гены герпесвирусов и рак шейки матки - «Мед Читалка»

Трансформирующие гены герпесвирусов и рак шейки матки

Онкогены герпесвирусов

К настоящему времени трансформирующие участки — онкогены — были определены только у вирусов простого герпеса (Hepres simplex — HSV) типов 1 и 2 (HSV1 и HSV2) и вируса Эпштейна — Барр из всех известных опухолеродных вирусов группы герпеса: аденокарциномы Люкке леопардовых лягушек, высокоинфекционного нейролимфоматоза птиц (вирус болезни Марека), лимфомы диких белохвостых кроликов («ватный хвост»), лимфом и ретикулоклеточных сарком у различных приматов [Агеенко А. И, 1978; Агеенко А. И. и др., 1982].

Геном HSV состоит из двух частей с молекулярной массой 80 * 106 и 16 * 106. Эти части могут располагаться в молекуле ДНК HSV в любом возможном порядке и при любой ориентации. Таким образом, возможны 4 варианта структуры генома HSV. Уникальные последовательности UL и US (соответственно 70 и 9 %) заключены в индивидуальные тандемные концевые повторы с концевой избыточностью: 0,25 — 1 % генома.

Определены фрагменты непосредственно ранней транскрипции, ген tk тимидинкиназы, ген pol ДНК-полимеразы, сегмент ori — начала инициации репликации UL- и Us-фрагментов генома HSV [Reyes G. R. et al., 1980; Ben-Porat Т., 1981; Herzberg M. et al., 1981]. Несмотря на сходство общей структуры генома между вирусами простого герпеса и другими герпесвирусами, отсутствует какая-либо гомология на уровне ДНК, кроме сходных HSV1 и HSV2.

В экспериментах по трансформации культур клеток грызунов индивидуальными фрагментами геномов HSV1 и HSV2 удалось выявить онкогены этих вирусов, расположенные в различных участках их геномов и обозначенные соответственно как mtrl (15 800 п. н.) и mtrll (7400 п.н.). Показано, что ген тимидинкиназы в геноме HSV не совпадает по локализации с онкогеном, а фенотипические проявления морфологической и биохимической трансформации не коррелируют.

В клетках, трансформированных HSV2, обнаружены стабильно интегрированные последовательности mtrll, причем их локализация в клетках разных линий различна, а в линии клеток, трансформированной онкогеном HSV1, последовательности mtrl не выявлены. Вместе с тем вирусная ДНК в таких трансформированных и супертрансформированных клетках определялась в ковалентно интегрированном состоянии, а также в виде свободных неинтегрированных молекул, и все эти линии характеризовались экспрессией вирусного маркера — тимидинкиназы.

При исследовании экспрессии генома HSV1 в различных клеточных линиях установлено, что только 5 % вирус-специфических последовательностей вовлекается в транскрипцию. Это значительно больше, чем необходимо для экспрессии вирусспецифических маркеров (тимидинкиназы), что указывает на вероятность синтеза других вирусспецифических белков в трансформированных клетках.

Предполагают, что ген тимидинкиназы HSV1 интегрируется в единичный сайт хромосомы 5 клеток человека. Для объяснения различной локализации онкогенов в геномах HSV1 и HSV2 было проведено физическое и гибридизационное картирование соответствующих участков в обоих геномах. Оказалось, что гомология между участками сходной локализации существует и она отсутствует между онкогенами HSV1 и HSV2 [Moore D. F, Kingsbury D. Т., 1980; Reyes G. R. et al., 1980; Kit S. et al., 1981].


«Онкогены и канцерогенез», А.И.Агеенко