Природный онкогенез
Патогенность эндогенных вирусов и ее частное проявление — природный онкогенез — несмотря на принципиальную важность этих проблем, в настоящее время являются наиболее плохо изученными. Поскольку эндогенные и экзогенные ретровирусы сходны, есть основания продполагать, что и механизмы опухолевой трансформации, детерминированной ими, также принципиально не отличаются друг от друга.
Способность превращать нормальные клетки в опухолевые четко установлена для экотропных эндогенных вирусов мышей.
Этиологическим агентом спонтанного лимфолейкоза (например, у мышей линий AKR и С58) является эндогенный вирус С-типа, причем тип клеток хозяина в этих системах, определяемый локусом FV-I, пермиссивен для этого вируса [Stephenson J. R. et al., 1974]. Следует отметить что ген Fv-I, картированный в геноме мышей, является геном резистентности к экотропным эндогенным вирусам, его аллель резистентности доминирует над аллелем чувствительности [Weissman I. L, 1980; Tennant R. W. et al., 1983].
Следовательно, онкогенность эндогенных вирусов, по-видимому, прежде всего зависит и определяется клеточным контролем их экспрессии и последующего распространения в тканях организма. Поэтому, как правило, слабая инфекционность, низкая патогенность (в том числе и онкогенность) для родительского организма вероятнее всего являются результатом отбора определенных взаимоотношений вирус — клетка. Все же отклонения от этой общей закономерности могут, очевидно, сопровождаться увеличением частоты неопластических заболеваний, что собственно и предопределило, по-видимому, направление отбора и формирование необходимых биологических свойств эндогенных провирусов.
Иными словами, отбирались варианты, интегрированный геном которых был репрессирован частично (делеционные мутанты) или полностью (вследствие интеграции в соответствующий локус ДНК), или же вообще непатогенные варианты эндогенных вирусов (их возникновение обусловлено либо природой вируса, либо клеточными механизмами резистентности) для родительского организма.
О справедливости этих предположений свидетельствуют результаты экспериментов, в которых введение нового эндогенного провируса, например, в клеточный геном мышей линии ВА1В/М, правращало их в «высокоракомых» особей и значительно снижало их жизнеспособность [Jaenisch R., 1983].
Вместе с тем не всегда, как это было показано на примере RAV-0, продукция инфекционного для родительского организма эндогенного вируса сопровождается увеличением частоты злокачественных новообразований. RAV-0 в отличие от других ретровирусов этой группы (ALV), вызывающих В-клеточные лимфолейкозы у птиц, может размножаться в клетках кур некоторых линий, не влияя на бластоматозный процесс.
Основные различия геномов этих вирусов (RAV-0 и ALV) выявлены в гене env и с-участке, где находится вирусный промотор. Установлено, что LTR экзогенного вируса, например RAV-2, в 10 раз более активен, чем LTP, как эндогенного RAV-0, так и обоих эндогенных локусов [Cullen В. R. et al., 1983]. При анализе рекомбинантов RAV-0 и ALV было показано, что только в случае попадания с-района ALV в геном RAV-0 он становился онкогенным [Robinson Н. L. et al., 1982].
Вероятно, замена промотора на более сильный вследствие рекомбинации RAV-0 и ALV обусловливает приобретение онкогенных потенций эндогенным вирусом птиц. Следовательно, два участка в вирусном геноме определяют онкогенный потенциал ALV.
Первый участок содержит последовательности, ответственные за индукцию в ряде случаев лимфом, карцином, хондросарком, фибросарком и остеопетроза. Эти последовательности контролируют синтез вирусной мРНК. Второй участок лежит вне этих последовательностей и связан с индукцией лимфом и остеопетроза [Robinson Н. L et al., 1982].
Итак, рекомбинационные акты, вероятно, представляют собой основной механизм приобретения эндогенным RAV-0 бластомогенных свойств. Кстати, в геноме кур, по-видимому, отсутствуют эндогенные ретровирусные последовательности, рекомбинации с которыми могли превратить RAV-0 в онкогенный вирус (приведенные выше данные получены в эксперименте).
Однако в естественных условиях такой механизм возникновения высокоонкогенного эндогенного вируса есть у мышей линий AKR и С58.
При развитии спонтанного лейкоза у этих животных эндогенный AKR в первые 6 мес постнатальной жизни обладает очень слабой лейкозогенностью, и для его превращения в высокоонкогенный вирус необходима рекомбинация с ксенотропным вирусом [Elder J. Н. et al., 1977; Des Groseillers L. et al., 1983].
Считают, что такие рекомбинации между эко- и ксенотропными вирусами играют ключевую роль в образовании высоколейкозных штаммов. Вместе с тем следует напомнить, что среди мышей низкораковых линий активная экспрессия ксенотропного вируса происходит только у особей NIH Swiss, в геноме которых отсутствует полноценный локус экотропного вируса.
Как уже отмечалось, большинство эндогенных вирусов, активированных различными способами, непатогенно или даже неинфекционно для родительского организма. Онкогенными и инфекционными свойствами обладают только эндогенные вирусы, выделенные из клеток мышей высоколейкозных и высокораковых линий, т. е. из клеток искусственно селекционированных по этим признакам животных.
Все эти вирусы (MuLV и MMTV) экотропные, т. е. они репродуцируются в клетках хозяина и поэтому способны к горизонтальной передаче. Следовательно, нельзя исключить, что свойство трансформировать клетки приобретается ими в процессе экзогенной инфекции. Однако высокоонкогенные вирусы сарком, как правило, дефектны, и для их репликации требуется вирус-помощник.
Исследуя экспрессию эндогенной вирусной информации в различных линиях клеток крыс в сравнительном аспекте, Е. М. Scolnick и соавт. (1976) пришли к заключению, что в генезе вирусов сарком существенная роль принадлежит вирусам-помощникам. По мнению авторов, первый этап этого процесса состоит во включении экспрессированных саркомоспецифических последовательностей РНК в частицы вируса-помощника.
Эффективная трансмиссия саркомоспецифической РНК требует дополнительных процессов. И, наконец, образование стабильного вируса сарком путем рекомбинации между геном вируса-помощника и частью саркомоспецифической РНК является процессом значительно более редким, чем обычное «спасение» вируса.
На модели эндогенного вируса MMTV была установлена прямая корреляция между уровнем экспрессии его генома и спонтанным канцерогенезом (появлением опухолей молочных желез мышей), а также ускоренной индукцией (канцерогенами и гормонами) этих новообразований на фоне активной продукции эндогенного MMTV [Michalides R. et al., 1979].
Однако намного легче индуцировать синтез эндогенного MMTV из клеток опухолей молочных желез и клеток гиперпластических альвеолярных узелков (пренеопластические образования молочной железы при «гормональном» канцерогенезе), чем из нормальных клеток молочной железы [McGrath С. М. et al., 1978].
«Онкогены и канцерогенез», А.И.Агеенко
Популярные статьи раздела
