Амплификация эндогенных провирусов MMTV

Важно отметить, что в геноме опухолевых клеток происходит амплификация эндогенных провирусов MMTV, т. е. обнаруживаются дополнительные локусы интеграции эндогенных провирусов в уникальном для каждой опухоли участке ДНК. Причем эндогенный провирус мышей линии GR в локусе Mtv-2 определяет продукцию эндогенного вируса в молоке.

Существенно, что большинство изолятов эндогенных MMTV бластомогенно в экспериментальных условиях, однако они наименее патогенны для мышей родительской линии [Long С. et al., 1980]. При введении эндогенного MMTV мышам чувствительных линий этот вирус индуцирует образование гиперпластических альвеолярных узелков.

Вирус GR вызывает развитие гормонозависимых бляшек в молочной железе, клетки бляшек пролиферируют во время лактации (гормональная стимуляция). Затем внутри этих бляшек формируются клоны гормонозависимых злокачественных клеток [Bentvelzen Р., 1972].

Путем инбридинга мышей линии Swiss получена линия SHN, характерным признаком которой является продукция эндогенного MMTV, ответственного за высокую частоту развития рака молочных желез у особей данной линии в раннем периоде жизни. В геноме мышей линии SHN выявлен локус Mtv-4, контролирующий экспрессию эндогенного MMTV у этих животных.

При сравнении генома MMTV особей SHN с геномом MMTV особей GR обнаружено отличие этих геномов по ряду нуклеотидных последовательностей [Imai S. et al., 1983]. Это свидетельствует о том, что локус Mtv-4, контролирующий эндогенный MMTV SHN, отличается от локуса Mtv-2, контролирующего MMTV GR. Не исключено, что появление опухолей, например, у мышей линии C3Hf, происходит вследствие активации клеточного онкогена промотором эндогенного MMTV [Etrind P. R, Sarkar N. H., 1983].

Обнаружено, что повышенная концентрация транскриптов, содержащих длинный концевой повтор эндогенного провируса MMTV, ассоциирована с неопластической трансформацией эпителия молочной железы у мышей линии C3H/Sm [Graham D. Е. et al., 1984]. Размер этого транскрипта соответствует открытой рамке считывания в составе LTR MMTV. Однако весьма вероятно, что он содержит последовательности фланкирующих клеточных генов.

На возможную ассоциацию эндогенных вирусов с различными бластоматозными процессами указывают также следующие факты.

Иммунизация мышей и крыс собственным эндогенным вирусом значительно повышает их устойчивость к химическим канцерогенам. Аналогичное действие оказывала пассивная иммунотерапия, которая, в частности, предотвращала возникновение у мышей лейкозов.
Кокультивирование крысиных клеток-продуцентов эндогенного вируса с клетками, трансформированными химическими канцерогенами, приводит к возникновению новых вирусов сарком.
Трансформация клеток крыс химическими канцерогенами значительно ускоряется при одновременном заражении этих клеток непатогенным для них эндогенным ксенотропным вирусом мышей [Price P. J. et al., 1977; Weislow О. S. et al., 1978; Nobis P, Jaenisch R, 1980].

В заключение необходимо отметить, что эндогенные провирусы при интеграции могут изменять экспрессию клеточных генов, в том числе и онкогенов, либо через LTR, либо физически нарушая структуру гена. Как и экзогенные ретровирусы, они могут захватывать и переносить другие клеточные гены (и онкогены) за счет включения мРНК этих генов в состав вириона [Jaenisch R, 1983]. Итак, присутствие в организме или в культуре клеток активного эндогенного вируса значительно увеличивает риск возникновения неопластической трансформации и появления опухолей.

Основные факторы, которые обусловливают природный онкогенез, т. е. участие эндогенных вирусов в спонтанном канцерогенезе, следующие.

Активная экспрессия эндогенных MMTV у мышей линий GR и SHN, а также M-MuLV у мышей линии BALB/M приводит к быстрому развитию бластоматозных процессов, т. е. проявляется онкогенность самого эндогенного вируса. Правда, это происходит далеко не во всех случаях, например, продукция RAV-0 не вызывает злокачественных новообразований у кур.
Природный онкогенез обусловливает клеточный контроль экспресии и распространения эндогенных вирусов (родительские клетки, как правило, устойчивы к реинфекции собственным эндогенным вирусом).
Взаимодействие неонкогенных эндогенных вирусов между собой (в частности, рекомбинации между эко- и ксенотропными эндогенными вирусами мышей) приводит к появлению высокоонкогенных вариантов рекомбинантных вирусов.

«Онкогены и канцерогенез», А.И.Агеенко

Популярные статьи раздела