Виды недефектных MuLV

Различные виды недефектных MuLV вызывают разные заболевания при очень высокой геномной гомологии. Чтобы найти участок генома, определяющий тип заболевания, P. Chatis и соавт. (1983), клонируя провирусы M-MuLV и F-MuLV, получили рекомбинантные вирусы.

Вызываемые ими патологии имели четкие признаки.
Установлено, что F-MuLV, у которого 621-й нуклеотид в З´-концевой области генома заменен на соответствующий участок ДНК M-MuLV, вызывает Т-клеточные лимфомы. Обратная замена приводила к индукции эритролейкоза.

M-MuLV-специфический участок включает 99 нуклеотидов З´-конца гена env (С-конец р15Е), U3-район длинного концевого повтора LTR, 36 нуклеотидов U5 и область LTR (R-участок). Аналогичные данные получили W. Koch и соавт. (1984).

В результате использования различных плазмид было установлено, что первичной детерминантой, определяющей лейкомогенность M-MuLV, является фрагмент размером 1,5 кб. Он расположен между сайтами Clal и Pvul и включает весь LTR и 5´-лидерные некодирующие последовательности [Des Groseillers L., Jolicoeur P., 1984]. Следовательно, фрагмент, определяющий тип заболевания, практически не включает область, кодирующую белок, однако богат регуляторными сигналами и содержит промотор, усилитель и др.

Полученные данные указывают на возможную специфичность сигналов транскрипции по отношению к клеткам определенной дифференцировки, которая может определять тип вирус индуцированных заболеваний. Полагают, что последовательности 72-членного повтора, представляющего собой «усиливающий элемент», который имеется в геноме многих вирусов, являются основными детерминантами лейкомогенности ретровирусов [Lenz J. et al., 1984].

Итак, суммируем основные факторы, обусловливающие возникновение экзогенных вирусов лейкоза мышей и их лейкозогенное действие. Известно, что родительские клетки представляют собой непермиссивную систему для размножения эндогенных MuLV.

Вместе с тем гомологичные гены MuLV различной тропности широко комплементируют, вследствие чего с высокой эффективностью образуются патогенные рекомбинанты, часть из которых лейкозогенны. Все эти возникающие рекомбинантные ретровирусы имеют клональное происхождение.

Важно, что лейкозогенные рекомбинантные MuLV, как правило, образуются только в результате рекомбинации в предшественниках лимфоидных клеток, содержащих интегрированные провирусы разной тропности.

Обнаружена обратная связь между частотой возникновения рекомбинантных MuLV и эффективностью работы клеточных контролирующих механизмов.

Экзогенные лейкозогенные В-тропные MuLV образуются из N-тропных эндогенных непатогенных вирусов в два этапа: сначала вирус «адаптируется» и может размножаться в непермиссивной системе, а затем отбираются лейкозогенные варианты.

Изменение тропности MuLV обусловливается модификацией части последовательностей гена env, а для приобретения лейкозогенных потенций необходимы изменения в и3-области LTR. Показано, что транскрипционные сигналы в этой области могут контролировать специфичность (тип) заболеваний, индуцируемых MuLV [Chatis P. et al., 1983; Koch W. et al., 1984].

Кроме того, различные типы патологических нарушений, индуцированные эндогенными MuLV, ассоциированы с основным гликопротеидом оболочек вирионов — gp70. Этот белок определяет и способность вируса размножаться в клетках животных разных видов. Причем механизмы индукции лейкозов одним и тем же вирусом в разных клеточных системах могут быть различными.


«Онкогены и канцерогенез», А.И.Агеенко

Вперед →