Экспрессия онкогенов

Итак, уже обнаружено более 20 функционирующих онкогенов (rас, myc, sis, abl, myb, fos, bas, src, erb, fms, fes, mos, rel, mil, fps, Blym-1, Tlym-1, MMTV intl, int2, tx-1, tx-2, tx-3, tx-4) в разных злокачественных новообразованиях человека, активация которых, вероятно, обусловливает определенные этапы неопластической трансформации клеток.

Причем 4 онкогена (c-myc, c-fos, c-Ha-ras, c-Ki-ras) экспрессируются в подавляющем большинстве исследованных опухолей [Slamon D. J. et al., 1984]. Особенно хорошо изучено семейство вирусных онкогенов ras.

Протоонкогены семейства ras в клетках злокачественных новообразований человека и их локализация

Клеточный онкоген Локализация Неоплазмы человека с активно функционирующими онкогенами
c-Ha-rasl Короткое плечо хромосомы 11, участок q11 — gl5 Карциномы мочевого пузыря и молочной железы, меланома, саркомы
c-Ki-ras2 Хромосома 12 Карцинома легкого, толстой кишки, поджелудочной железы и желчного пузыря
c-N-ras Хромосома 1, проксимальная часть короткого плеча Нейробластома, острый промиелоцитный лейкоз, лимфомы (лейкозы), саркомы


В клетках разных опухолей человека они представлены тремя основными генами:

  1. c-Ha-rasl (из карциномы мочевого пузыря три клеточные линии Т24, J82 и EJ) является гомологом онкогена мышиной саркомы Харви (v-Ha-ras), расположен на коротком плече хромосомы 11 (участок q11 — q15),
  2. c-Ki-ras2 — гомолог онкогена вируса саркомы мышей Кирстен (c-Ki-ras) из карциномы легкого, локализован на хромосоме 12,
  3. c-N-ras (из нейробластомы) расположен на хромосоме 1, имеет низкую гомологию с генами v-Ha-ras и v-Ki-ras, но кодирует очень сходный по структуре белок [De Martinville В. et al., 1983; Jhanwar S. С. et al., 1983; Ryan J. et al., 1983; Sakaguchi A. Y. et al., 1983].

Определена регионарная локализация онкогенов c-Ki-ras 1 в области хромосомы 6 человека (6q23 → q12) и c-Ki-ras2 на хромосоме 12 (12q 12.05 → qter). Протоонкоген c-Ha-rasl гомологичен c-Ki-ras2, оба гена имеют сложную экзонную структуру. Ген c-Ki-ras 1 отсутствует в составе генома ретровирсов [Sakaguchi A. Y. et al., 1984].

Продукты генов семейства ras р21 имеют идентичные N-концевые участки, за исключением позиции 12, где у v-Na-ras локализован аргинин, а у v-Ki-ras — серии. Предполагают, что молекула р21 содержит вариабельную и константную часть. К константной части относятся аминокислоты в положениях 1 — 120, 133 — 163 и 185 — 189.

В семействе продуктов ras-генов значительно дивергируют аминокислоты в положениях 121 — 132 и 164 — 184 [Shimizu К. et al., 1983]. Полагают, что эти участки могут определять физиологическую роль индивидуальных продуктов гена ras.

При анализе первичной структуры р21 выявлено, что N-концевой участок (остатки 1 — 37) гомологичен фрагменту (остатки 147 — 183), который участвует в образовании активного центра СЕ β-митохондриальной АТФазы быка [Gay N. J., Walker J., 1983]. На основании этого предположили, что р21 либо действует как киназа, либо является компонентом АТФазы и ГТФазы.

Последнее более предпочтительно, поскольку нарушения структуры указанных ферментов приводят к изменению электрохимического потенциала плазматической мембраны, что может вызвать плейотропные эффекты, сопровождающие опухолевое перерождение клеток.

Обнаружено, что первичная структура гена c-N-ras очень напоминает таковую генов c-Ha-ras и c-Ki-ras из клеток человека. В этих трех генах в кодирующей последовательности имеются зоны гомологии и дивергенции нуклеотидов.

Они обладают общей интрон-экзонной структурой [Taparowsky Е. et al., 1983]. Это указывает на то, что перечисленные гены эволюционировали из предракового гена, имеющего такую же картину сплайсинга. В пользу этого свидетельствуют данные о том, что последовательность нуклеотидов двух различных генов c-rassc—1 и c-rassc—2, выделенных из дрожжей, оказалась высокородственной онкогену v-Ha-ras [Dhar R. et al., 1984].

Продукты этих генов, ras-белки, также имели организацию, близкую организации ras-белков млекопитающих. Моноклональные антитела к р21 Ha-ras, взаимодействующие с ras-белками млекопитающих, тоже осаждали белок из клеток дрожжей с амплифицированным геном c-rassc2 [Powers S. et al., 1984].

Сочетание соматической гибридизации клеток (позволяющей получать клоны, которые содержат единичные хромосомы человека), гибридизации in situ и блотгибридизации по Саутерну (протоонкогены разного происхождения имеют различные размеры) позволило локализовать на хромосомах человека следующие онкогены: src — на хромосоме 20, abl — на хромосоме 9, sis — на хромосоме 22, туе и myb — на хромосоме 6, erbB — на хромосоме 7, erbA — на хромосоме 17, mos — на хромосоме 8, fes — на хромосоме 15, fms — на хромосоме 5, mil — на хромосоме 3 [Favero D. R. et al., 1982; Swan D. et al., 1982; Groffen J. et al., 1983; Downward J. et al., 1984; Franchini G. et al., 1984; Jansen H. W. et al., 1984].


«Онкогены и канцерогенез», А.И.Агеенко

← Назад
Вперед →