Перемещение протоонкогенов в зоны активной транскрипци

Обмен участками хромосом (транслокации) может являться, вероятно, одним из генетических механизмов канцерогенеза. Анализ имеющихся данных свидетельствует о строгом соответствии между хромосомной локализацией клеточного онкогена человека и точкой разрыва хромосом при перестройках, происходящих в опухолевых клетках.

Онкогены c-mos, с-myc и c-abl локализуются в местах разрывов хромосом, приводящих к транслокациям соответственно t(8; 21), t(8; 14) и t(9; 22), а ген c-ras расположен в области делеции, возникающей в клетках опухоли Вилмса. У 90% больных хроническим миелоидным лейкозом происходит реципрокная транслокация дистальной части длинного плеча хромосомы 22 на хромосому 9.

При этом методом гибридизации установлено, что ген с-abl, расположенный в нормальных клетках в хромосоме 9 зоне q34 — qter, переносится на хромосому 22, где он, вероятно, включается в зону активного хроматина (например, в область усилителей генов легкой λ-цепи иммуноглобулинов) и усиленно экспрессируется [Klein G. et al., 1 Collins b. J., Groudine M, Т., 1983].

Установлено, что перенос зоны q34 — qter с геном c-abl хромосомы 9 на хромосому 22, в результате чего образуется укороченная филадельфийская хромосома (Ph´, хромосома 22), играет существенную роль в индукции хронического миелоидного лейкоза [Francis G. B. et al., 1963].

Оказалось, что точки поломки при образовании Ph´ хромосомы 22 варьируют. При этом в лейкозных клетках определяется новый РНК-транскрипт, кодируемый геном c-abl [Canaani Е. et al., 1984]. Хронический миелоидный лейкоз без транслокации c-abl (без образования Ph´, хромосома 22) характеризуется более острым течением и более тяжелым прогнозом.

Альтернативно предполагают, что транслокация другого клеточного гена — c-sis, находящегося в локусе qll — qier хромосомы 22, играет не менее важную роль в генезе хронического миелоидного лейкоза. Во всяком случае перенос этого гена на хромосому 11 в положение qz4 считают специфическим маркером t(11; 22) (q24; q12) саркомы Юинга и решающим моментом в трансформации клеток [Aurias At et al., 1984].

Наиболее полно охарактеризован онколей с-myc, транслокации которого были обнаружены в трансформированных клетках человека и животных, в частности, в клетках промиелоцитного лейкоза человека и клетках лимфомы Беркитта [Dean М. et al., 1983; Little С. D. et al., 1983; Rowley J. et al., 1983].

В клетках лимфомы Беркитта (онкоген с-myc, локализован в длинном плече хромосомы 8 человека) происходит реципрокная транслокация t(8; 14) почти у 100 % обследованных больных, причем ген mуc располагается вблизи усилителей генов тяжелых цепей иммуноглобулинов, активно функционирующих в клетках этой лимфомы [Mark-Vendel Е. et al., 1У83; Dowley J., 1983].

В редких случаях лимфомы Беркитта в транслокацию вовлекаются хромосомы 2 и 22, в которые переносится генетический материал из хромосомы 8, в том числе ген c-myc. В этих двух хромосомах локализованы гены, кодирующие соответственно легкие χ- и λ-цепи иммуноглобулинов. Причем в клетках лимфом при транслокации t(8; 2) экспрессируются %-цепи, а в случае при транслокации t(8; 22) -λ- цепи.

Предполагают, что транслокация гена c-myc осуществляется при участии тех же механизмов, которые обеспечивают перестройку генов иммуноглобулинов в процессе дифференцировки В-лимфоцитов. Нельзя исключить, что вирус Эпштейна — Барр стимулирует пролиферацию лимфоцитов и способствует возникновению транслокации, которая может быть заключительным этапом возникновения злокачественно трансформированного клона.

Показано, что транслокация c-myc в клетках миеломы мышей МОРС315 коррелирует с деметилированием и транскрипцией са-генов тяжелой цепи иммуноглобулинов [Dean М. et al., 1983]. При этом продуцируется ряд новых типов са-РНК.

Одна из длинных са-РНК, транскрибируемых в этих клетках, содержит также последовательности c-myc. Таким образом, непродуцирующая цепь гена c-myc имеет промотор для транскрипции гена са. Предполагают, что и в других трансформированных клетках с транслокацией гена c-myc в локус генов иммуноглобулинов (например, в клетках лимфом Беркитта) происходит активация прилежащих к онкогену генов иммуноглобулинов.

Исследован уровень экспрессии онкогена c-myc, подвергавшегося и не подвергавшегося транслокации [Nishikura I. et al., 1983]. Оказалось, что в исходных линиях клеток человека, а также в гибридах клеток, содержащих транслоцированный c-myc, происходит сильная экспрессия этого онкогена, тогда как в гибридах, содержащих нейтранслоцированный c-myc, локализованный в хромосоме 8, транскриптов человеческого c-myc не обнаружено. Эти данные подтверждают предположение о том, что, перемещаясь в другую область, онкоген c-myc перестает «подчиняться» транскрипционному контролю.

Кроме того, при трансфекции гена c-myc из лимфобластозных клеток в клетки мышиной плазмоцитомы наблюдается репрессия его транскрипции. В то же время при возникновении плазмоцитом мыши происходящая транслокация c-myc t(12; 15) приводит к усиленному функционированию этого гена.

Осуществляли также перенос хромосомы 14q+, содежащий транслоцированный c-myc, из клеток лимфомы Беркитта в мышиные фибробласты LMTK, в которых затем изучали уровень экспрессии человеческого c-myc. При этом (по сравнению с плазмоцитомными гибридами) наблюдалось резкое снижение уровня транскрипции c-myc [Nishikura J. et al., 1983]. Предполагают, что экспрессия транслоцированного онкогена c-myc зависит от состояния дифференцировки клеток, в которые введен транслоцированный ген.

Наконец, особый интерес представляет цитогенетический анализ ретинобластомы человека. В определенном локусе хромосомы 13 картирован рецессивный ген Rb, контролирующий устойчивость к этой опухоли [Murphree A. L, Benedict W. F, 1984].

Показано, что утрата гена Rb в результате геномных перестроек (например, транслокаций) коррелирует с высокой частотой возникновения ретинобластомы, а также многих первичных опухолей других локализаций. Очевидно, в гомозиготе Rb+/Rb+ развитие опухоли супрессируется.

Итак, транслокация онкогенов представляет собой, вероятно, определенную ступень в неопластическом превращении клеток, причем механизмы возникновения этих перемещений различны: некоторые транслокации, по-видимому, не случайны.

Неопластическая трансформация, очевидно, включает транслокации, активирующие многие протоонкогены за счет доминантного действия «усилителя» синтеза цепей иммуноглобулина или других зон повышенной транскрипции.

Обычно перемещенный онкоген приобретает отличающуюся от родительского аллеля структуру и, вероятно, его эффект проявляется на уровне измененного транскрипта, как это было, например, показано U. Siebenlist и соавт. (1984) на модели гена c-myc.


«Онкогены и канцерогенез», А.И.Агеенко

← Назад
Вперед →