Амплификация протоонкогенов

Амплификация (умножение) протоонкогенов является одним из механизмов увеличения продукции того или иного трансформирующего гена [Land Н. et al., 1983]. Эффект дозы гена, приводящий к избыточному образованию кодируемого им продукта, как видно из материалов, представленных в предыдущих главах, часто играет существенную роль в неопластическом перерождении клеток.

При исследовании опухолей человека и линий опухолевых клеток выявлены некоторые закономерности амплификации известных онкогенов.

Например, в большинстве нейробластом в 120 — 300 раз увеличивается экспрессия онкогена c-myc, названного N-myc [Brodeur G. М. et al., 1984; Marx J. L., 1984; Schwab M. et al., 1984]. Существенно, что амплификация этого гена коррелирует со стадией развития опухоли, что может иметь прогностическое значение [Marx J. L., 1984].

100 — 200-кратная амплификация N-myc, имеющая в основном бимодальный характер, обнаружена в клетках первичных ретинобластом. Онкоген c-myc часто амплифицирован в клетках рака легкого человека и экспрессия этого онкогена при такой локализации опухолей более выражена, чем в В-клеточных лимфомах [Little С. D. et al., 1983].

Особенно высокий уровень амплификации гена c-myc (в 20 — 46 раз) и значительное повышение содержания c-myc-РНК отмечены в мелкоклеточных карциномах легких, которые после этих изменений в уровне c-myc характеризовались большей степенью злокачественности (более резко выраженный полиморфизм, утрата экспрессии некоторых дифференцированных функций и др.), чем исходные опухоли. Полученные данные указывают на определенную роль онкогена c-myc в фенотипических конверсиях и проявлении злокачественных свойств клеток карцином легких человека.

Обнаружена 8 — 15-кратная амплификация гена c-myc в клетках карциномы желудка и прямой кишки [Little С. D. et al., 1983; Nakasato F. et al., 1984]. Амплификация онкогена abl найдена в клетках хронического миелолейкоза [Lee W. Н. et al., 1984]. При этом транслокации обусловливают амплификацию гена abl.

Однако не только амплификация генов или их перестройка приводит к эффекту дозы. Иногда усиление транскрипции обусловливается эпигеномными изменениями или снятием действия специфического репрессора либо повышением метилирования онкогена.

Этот вопрос изучен недостаточно. Предполагают, что инфекция опухолеродными вирусами может сопровождаться амплификацией протоонкогенов и изменением их структуры, приводящей к активации этих онкогенов.

Обнаружена зависимость экспрессии протоонкогенов (например, с-mус и c-Ki-ras) от стадии клеточного цикла; усиление транскрипции в середине или конце перехода G0 → S. Показано, что этот процесс зависит от ростовых факторов [Campisi J. et al., 1984].

После трансформации клеток химическими канцерогенами контроль экспрессии некоторых протоонкогенов, например c-myc (но не c-Ki-ras), на протяжении клеточного цикла может утрачиваться. При этом c-myc не перестроен, не амплифицирован, его экспрессия не повышена, однако в процессе клеточного цикла он становится нерегулируемым.

Итак, результаты анализа механизмов активации клеточных онкогенов указывают на существование двух основных вариантов их трансформирующего действия:
«количественного» и связанного с изменением их продуктов вследствие небольших, но важных модификаций (точечные мутации и др.).

Последний вариант, вероятно, является преобладающим, поскольку показано, что сверхсинтез продукта гена c-src не вызывает трансформации клеток и этот протоонкоген имеет относительно высокую скорость мутации при включении в ретровирусный геном, приводящую к приобретению вирусом трансформирующей способности [lba Н. et al., 1984].

Получены данные об определенной роли тканевой специфичности в активации клеточных онкогенов, а также результаты, свидетельствующие об ограниченных возможностях одного протоонкогена в трансформации клеток [Land Н. et al., 1983].

Экспериментально подтверждено участие нескольких онкогенов в неопластическом перерождении клеток. Причем в этом «каскаде» онкогенов, как установлено, могут быть различные сочетания онкогенов ретровирусов друг с другом, с онкогенами ДНК-содержащих опухолеродных вирусов и с клеточными онкогенами [Land Н. et al., 1983; Ruley Н. Е., 1983].

Оказалось, что каждая «ступень» онкогецеза обусловливается отдельным онкогеном (причем чисто онкогены являются полипотентными) и иммортализация клеток является первичным необходимым этапом в процессе злокачественной трансформации, неким благоприятным биологическим фоном для функционирования последующего онкогена, вызывающего истинную трансформацию [Newbold R, Overell R, 1983].

Таким образом, одни онкогены делают клетки «бессмертными», другие вызывают истинную трансформацию, третьи ингибируют иммунный ответ хозяина и способствуют размножению in vivo трансформированных клеток [Morange М., 1984].


«Онкогены и канцерогенез», А.И.Агеенко

← Назад
Вперед →