Системная химиотерапия
Первым препаратом, который применили при лечении рака мочевого пузыря, был 5-фторурацил. Этот пиримидиновый антиметаболит широко используют при лечении солидных опухолей другой локализации. По сводной статистике S. К. Carter и Т. Н. Wasserman (1975), его эффективность при раке мочевого пузыря колеблется от 0 до 75%, составляя в среднем 35%. G. Е. Moore и соавт. (1968) наблюдали объективный ответ у 6 из 9 больных метастатическим раком, у одного даже с полной регрессией.
F. Ansfield (1973) отметил увеличение выживаемости, а продолжительность жизни одного больного составила 8 лет. В то же время G. R. Prout и соавт. (1968), давая одной группе больных распространенным раком безвредное индифферентное средство (плацебо), а другой 5-фторурацил, не нашли между ними никакой разницы.
Истинная эффективность 5-фторурацила при раке мочевого пузыря до конца не выяснена. Судя по отсутствию сообщений о его применении за последние годы, препарат вряд ли будут использовать в качестве монотерапии.
Несмотря на это часть онкологов продолжают его вводить, особенно при запущенных стадиях, в различных режимах: по 500 мг или 1,25 — 1,5 г внутривенно 1 раз в неделю до появления признаков интоксикации или прогрессирования заболевания.
Отечественный противоопухолевый антиметаболит фторафур синтезирован С. А. Гиллером в 1967 г. По механизму действия он идентичен 5-фторурацилу, но токсичность фторафура в 5 — 6 раз меньше и он дольше циркулирует в крови (5 — 6 ч.) При ежедневном внутривенном введении в дозе 2,4 г в течение 10 дней вызвал объективный ответ у 2 из 12 больных раком мочевого пузыря [Edsmyr F., Andersson L., 1978].
Метотрексат является антифолиевым препаратом и обладает высокой активностью при солидных опухолях. Из-за выраженного побочного действия долгое время не находил применения при раке мочевого пузыря. Отношение к нему изменилось с появлением лейковорина, который значительно уменьшает его общетоксическое действие.
Большинство исследователей считают метотрексат активным и при раке мочевого пузыря. В частности, R. R. Hall и соавт. (1974) при лечении 17 больных с отдаленными метастазами добились у 2 полной и у 4 частичной регрессии.
Еще более впечатляющие результаты получили A. G.Turner и соавт. (1977), которые 61 больному распространенным раком мочевого пузыря вводили метотрексат в трех различных режимах: по 50 или 100 мг внутривенно либо 200 мг внутримышечно 1 раз в неделю под прикрытием лейковорина, инъецируемого внутримышечно по 21 мг через 6, 12 и 24 ч.
Наиболее эффективной оказалась доза 100 мг: объективный ответ зарегистрирован у 56 % больных. A. Jagoda (1977) не обнаружил преимуществ внутривенного введения больших доз метотрексата [250 мг/м2 в течение 4 ч и инъекции лейковорина через 24 ч], только у 2 из 5 больных опухоль почти полностью исчезла. В среднем противоопухолевый эффект метотрексата при запущенном раке мочевого пузыря равен 24%.
Адриамицин (адриабластин, или гидрохлорид доксорубицина) представляет собой цитотоксический антибиотик антрациклиновой группы, выделенный в исследовательской лаборатории фирмы «Pharmitalia». Механизм его действия связан со способностью соединяться с ДНК и ингибировать синтез нуклеиновых кислот.
С тех пор как G. Bonadonna и соавт. (1972) сообщили об успешном применении адриамицина при лечении рака мочевого пузыря, накоплен большой опыт его использования как единственного агента, так и в комбинации с другими препаратами. Диапазон эффективности адриамицина колеблется в пределах 16 — 56% [Frei Е. et al., 1972; Jagoda A. et al., 1977; de Kernion J. B. et al., 1978]. Она зависит от стадии процесса и дозы препарата. Доза имеет немаловажное значение в связи с кардиотоксическим действием адриамицина, которое проявляется при общей дозе 550 мг/м2, но иногда и меньшей.
Могут наблюдаться и другие осложнения: алопеция, гемодепрессия, тошнота, рвота.
Наибольшее признание получили следующие режимы введения адриамицина: 20 — 30 мг/м2 внутривенно в течение 3 дней, 30 — 35 мг/м2 внутривенно 1 раз в 7 дней, 60 — 105 мг/м2 внутривенно 1 раз в 3 нед. [Middleman Е. et al., 1971; Frei Е. et al., 1971; Benjamin R. S. et al., 1973; Hahn R. G. et al., 1973; O´Bryan R. M., 1973]. Более эффективным и менее опасным считают внутривенное введение адриамицина 1 раз в 3 нед по 60 — 75 мг/м2 [Jewett Н. J., 1970; Benjamin R. S. et al., 1973].
Некоторой цитотоксической активностью обладает и антибиотик митомицин С (Япония). По обобщенным данным, эффект от его применения наблюдается примерно у 20% больных. К. Early и соавт. (1973) у 4 из 19 больных выявили объективный ответ, но на фоне выраженного подавления функции костного мозга.
Помимо угнетения кроветворения, препарат вызывает тошноту, рвоту, общую слабость. Его вводят из расчета 0,25 — 0,5 мг на 1 кг массы тела 1 раз в 2 нед до суммарной дозы 2 мг/кг. Многие считают целесообразным использовать митомицин С в составе комбинированной химиотерапии.
Мнение об эффективности противоопухолевого антибиотика блеомицина (Япония) при раке мочевого пузыря неоднозначно. При сравнительном изучении адриамицина, VM-26 и блеомицина, который вводили по 30 мг внутривенно ежедневно в течение 10 дней или по 10 — 20 мг/м2 3 раза в неделю, суммарный объективный ответ зарегистрирован у 33% больных [Pavone-Macaluso М., 1976]. В то же время A. Jagoda и соавт. (1977) не отметили его противоопухолевой активности, правда, под их наблюдением находились небольшое число больных.
Из алкилирующих препаратов эффективными при раке мочевого пузыря считают циклофосфан и дийодбензотэф. По данным литературы, циклофосфан эффективен примерно у 26% больных. По мнению Е. М. Jacobs (1970), лучше вводить большие дозы препарата, но периодически.
С. Merrin и соавт. (1975) применяли циклофосфан из расчета 1 г/м2 внутривенно 1 раз в 3 нед и наблюдали эффект у 52% больных. Более чем наполовину уменьшились метастазы у 4 из 10 больных, находившихся под наблюдением J. В. de Kernion и соавт. (1978). Больные хорошо переносят препарат, и его можно применять в амбулаторных условиях. Несмотря на обнадеживающие результаты, циклофосфан редко используют в качестве монотерапии.
Дийодбензотэф синтезирован в СССР в 1958 г. Л. Л Проценко и К. А. Корневым. Назначают его внутрь по 150 — 300 мг через день до суммарной дозы 2 — 2,5 г. Препарат оказывает значительное гематодепрессивное действие, а также вызывает тошноту и рвоту. Эффективность его при лечении рака мочевого пузыря составляет 35% [Карев Н. И. и др., 1974].
Препарат VM-26 (Швейцария) является производным эпиподофилотоксина. Около 30% вещества в неизмененном виде выделяется с мочой. По сообщению Европейской организации по исследованию и лечению рака (1972), у 5 из 24 больных метастатическим раком был получен объективный ответ. Из 26 больных папилломатозом и раком в стадии Т1 у 5 достигнута полная регрессия и у 9 — частичная [Mechl F. et al., 1977].
Отмечена также значительное удлинение безрецидивного периода. Худшие результаты наблюдались при раке в стадии ТЗ и Т4. Препарат вводили внутривенно медленно из расчета 30 мг/м2 в 100 мл изотонического раствора натрия хлорида в течение 5 дней. Всего проведено 10 курсов лечения с интервалом между ними в 10 дней.
Частично как алкилирующий агент ведет себя комплексное соединение платины — цисдиаминодихлорплатина (ДДР). В эксперименте ее эффективность при раке мочевого пузыря обнаружили М. S. Soloway и соавт. (1973). Первое сообщение о эффективности ДДР в клинике сделали D. J. Higby и соавт. (1974), наблюдавшие у 1 больного полную регрессию опухоли мочевого пузыря в течение года после двух курсов лечения по 100 мг/м2.
В последующем A. Jagoda и соавт. (1976) при лечении распространенного рака мочевого пузыря ДДР в дозе 1,25 — 1,5 мг/кг внутривенно 1 раз в 3 нед выявили частичную (35%) и минимальную (17%) регрессию. Достигнутый эффект держался в среднем 3 мес. Он был убедительно подтвержден данными объективного обследования. По мнению авторов, ДДР является наиболее активным препаратом при раке мочевого пузыря, дает быстрый, но непродолжительный эффект. Они также считают, что перспективно его изучение в составе комбинированной терапии.
Более оптимистические сообщения появились после внедрения в практику метода форсированного диуреза [Merrin С. Е., 1976]. Его применяют для уменьшения тошноты, рвоты, нефро- и ототоксичности без снижения противоопухолевого действия ДДР.
С. Е. Merrin широко использовал препарат при опухолях мочеполового тракта, в частности при раке мочевого пузыря. Из 44 больных полная регрессия отмечена у 1 в течение 5 мес (затем он умер от коронарной недостаточности) и частичная — у 13 в течение 2 — 12 мес (суммарный ответ 32%). М. S. Soloway и соавт. (1981) при внутривенном введении ДДР по 70 мг/м2 1 раз в 3 нед на фоне форсированного диуреза добились частичной регрессии у 33% больных и стабилизации процесса в течение 6 мес у 45%.
Помимо нефро- и ототоксичности, D. Hadley и Н. W. Herr (1979) после проведения четырех курсов лечения ДДР в дозе 75 мг/м2 1 раз в 3 нед по поводу рака мочевого пузыря у 2 больных, леченных с эффектом, наблюдали периферическую нейропатию.
«Рак мочевого пузыря», В.И.Шипилов
Популярные статьи раздела
