Противолейкозное действие аминоптерина
Интенсивные исследования в области синтеза аналогов фолиевой кислоты и ингибиторов, тормозящих ее превращения, развернулись после обнаруженного в 1948 г. (Farber с соавторами) противолейкозного действия аминоптерина — структурного аналога фолиевой кислоты, являющегося 4-амино-4-дезокси-фолиевой кислотой. В течение последующих 25 лет работы в области антиметаболитов фолиевой кислоты развились в обширные разделы фармакологии, энзимологии и экспериментальной химиотерапии.
Исследование механизма действия антифолиевых препаратов внесло также плодотворный вклад в развитие ряда фундаментальных представлений клеточной функциональной биохимии и способствовало изучению биохимической и физиологической роли фолиевой кислоты в организме животных и человека. Ниже мы лишь в самой общей форме рассмотрим основные пути воздействия на цикл обмена фолиевой кислоты применительно к целям и задачам химиотерапии злокачественных опухолей и лейкозов.
В активно пролиферирующих злокачественных клетках исключительно важное физиологическое значение имеет циклическое превращение дигидрофолиевой кислоты (ДГФК), сопряженное с синтезом тимидилата в цепи реакции 1—3:
Блокирование синтеза тимидилата в популяции клеток с высоким митотическим индексом приводит к блокированию биосинтеза ДНК и быстрой гибели клеток, которые лишены возможности делиться. Естественно, что достаточно эффективное торможение любого из трех ключевых ферментов цикла фолиевой кислоты, функционально связанных с синтезом тимидилата (ТГФК-дегидрогеназа, СОМТ, тимидилатсинтетаза), должно приводить к сходному физиологическому эффекту и подавлять рост опухоли и образование быстро делящихся лейкозных клеток в костном мозге. Как известно, исследования в области молекулярных основ торможения ТГФК-дегидрогеназы и тимидилатсинтетазы субстратоподобными ингибиторами привели к внедрению в практику ряда специфических антиметаболитов, которые находят широкое применение в качестве противоопухолевых и противолейкозных средств.
В последние годы мы разработали метод селективного торможения в цикле фолиевой кислоты СОМТ (Ю. В. Букин, А. В. Сергеев, 1968) и показали также (Ю. В. Букин и др., 1971, 1973), что продолжительное снижение активности СОМТ под влиянием D-циклосерина ограничивает развитие экспериментальных лейкозов и вызывает частичную или полную клинико-гематологическую ремиссию у ряда больных острым лимфолейкозом.
«Роль эндогенных факторов в развитии лейкозов»,
под ред. проф. М.О. Раушенбаха
