Экспериментальные подходы к торможению ТГФК-дегидрогеназы — ферменту

Наиболее обстоятельно изучены экспериментальные подходы к торможению ТГФК-дегидрогеназы — ферменту, который обеспечивает утилизацию фолиевой кислоты, поступающей с пищей, и образование исходной коферментной формы фолиевой кислоты — ТГФК. Классическими ингибиторами ТГФК-дегидрогеназы являются аминоптерин и метотрексат (аметоптерин или 4-амино- 10-метил-4-дезоксифолиевая кислота).

Оба ингибитора проявляют чрезвычайно высокое сродство к ферменту и образуют стойкие фермент-ингибиторные комплексы, которые, однако, могут быть частично реактивированы при физиологических значениях pH в присутствии ДГФК.

По характеру действия ингибиторы ТГФК-дегидрогеназы могут быть квалифицированы как «тотальные» ингибиторы цикла фолиевой кислоты, поскольку истощение запасов ТГФК в клетке приводит к снижению скоростей всех реакций цикла. Предварительное введение в организм фолиевой кислоты вызывает повышение в тканях содержания ТГФК и ее производных и повышает устойчивость организма к последующему действию метотрексата.

После введения метотрексата фолиевая кислота в качестве антидота неэффективна, так как ее превращение в ТГФК блокировано. В отличие от этого ДГФК частично снижает токсическое действие метотрексата даже в том случае, если вводится парентерально через час после инъекции антиметаболита.

Защитный эффект ДГФК связан, возможно, с реактивацией ТГФК-дегидрогеназы в присутствии субстрата, обладающего высоким сродством к ферменту, и частичным восстановлением ДГФК в ТГФК в присутствии следов активного фермента. ТГФК, 5-формил-ТГФК (лейковорин), 10-формил-ТГФК и 5-метил-ТГФК защищают организм от токсического действия метотрексата или подавляют противолейкозный эффект антиметаболита, поскольку устраняют в клетках дефицит необходимых коферментных форм фолиевой кислоты и, кроме того, препятствуют транспорту метотрексата через клеточную оболочку и ограничивают его поглощение тканями.

Защитный эффект производных ТГФК при отравлении организма метотрексатом наиболее выражен в том случае, если антидоты вводятся в первые часы после отравления организма; через 48 ч после отравления метотрексатом производные ТГФК не защищают организм от действия антиметаболита. Интересно, что 5-формил-ТГФК при парентеральном введении мышам, зараженным лейкозными клетками L1210, спустя 12—24 ч после введения метотрексата не влияет уже на противолейкозную активность препарата, но в значительной мере предохраняет еще организм хозяина от токсического действия химиотерапевтического агента (Goldin е. а., 1954). Умелое применение высоких лечебных доз метотрексата в сочетании с введениями лейковорина лежит в основе некоторых современных схем лечения острого лейкоза.


«Роль эндогенных факторов в развитии лейкозов»,
под ред. проф. М.О. Раушенбаха