Избирательность действия метотрексата по отношению к быстро делящимся лейкозным клеткам
Определенная избирательность действия метотрексата по отношению к быстро делящимся лейкозным клеткам зависит, по-видимому, от ряда биохимических и физиологических факторов. Ткани организма или популяции клеток, интенсивно расходующие ТГФК на синтез тимидилата и отличающиеся сравнительно низким содержанием ТГФК-дегидрогеназы, будут, естественно, проявлять более высокую чувствительность к метотрексату и другим ингибиторам ТГФК-дегидрогеназы.
При остром отравлении крыс аминоптерином (Vitale е. а., 1956) содержание в печени неконъюгированных производных фолиевой кислоты и ТГФК не отличается от нормы, тогда как количество неконъюгированных производных ТГФК в слизистой оболочке кишечника снижается до 24% по отношению к контролю.
Дозы аминоптерина, вызывающие глубокое торможение ТГФК-дегидрогеназы в печени крыс и мышей, в 10—100 раз превышают дозы антиметаболита, вызывающие почти полное торможение активности фермента в слизистой оболочке кишечника (Werkheiser, 1963). Имеются данные, что метотрексат не влияет на регенерацию печени крыс после частичной гепатэктомии (Ngy е. а., 1964; Brown е. а., 1965).
Резистентность ткани печени к метотрексату связана, очевидно, с высокой активностью ферментов цикла фолиевой кислоты в этом органе и сравнительно низкой скоростью превращения ТГФК в ДГФК. Доля ТГФК-дегидрогеназы, остающейся активной в регенерирующей печени при отравлении метотрексатом, достаточна, по-видимому, для поддержания необходимого объема ресинтеза ТГФК. Не исключено, что важное значение имеет при этом образование ТГФК-дегидрогеназы в клетках de novo.
Хотя печень, мозг и ряд других тканей взрослого организма проявляют сравнительно высокую резистентность к ингибиторам ТГФК-дегидрогеназы, избирательность цитотоксического действия этих агентов при лечении острых лейкозов весьма относительна, поскольку быстро пролиферирующие нормальные клетки костного мозга и слизистой кишечника также являются легко уязвимыми объектами.
Угнетение процессов нормального кроветворения и поражение слизистой оболочки кишечника относятся к числу наиболее серьезных осложнений, ограничивающих эффективность современных химиотерапевтических средств, блокирующих ТГФК-дегидрогеназу или тимидилатсинтетазу в злокачественных клетках. Другим моментом, ограничивающим применение метотрексата при лечении лейкозов, является развитие устойчивости к нему у злокачественных клеток.
Возникновение устойчивости к метотрексату может быть связано со снижением проницаемости клеток для антиметаболита или ростом популяции бластных клеток, отличающихся высоким уровнем активности ТГФК-дегидрогеназы.
«Роль эндогенных факторов в развитии лейкозов»,
под ред. проф. М.О. Раушенбаха
