Избирательное торможение активности серин-оксиметилтрансферазы и биосинтеза 5,10 метилен-тетрагидрофолиевой кислоты в норме и при лейкозах - «Мед Читалка»

Избирательное торможение активности серин-оксиметилтрансферазы и биосинтеза 5,10 метилен-тетрагидрофолиевой кислоты в норме и при лейкозах

Следует подчеркнуть, что разработка различных анти-фолиевых препаратов идет в основном по линии синтеза и испытания различных структурных аналогов фолиевой кислоты и субстратов ТГФК-дегидрогеназы и тимидилатсинтетазы. Однако возможен принципиально иной подход к поискам химических агентов, регулирующих цикл обмена фолиевой кислоты.

Некоторые ферменты цикла фолиевой кислоты содержат в качестве коферментов производные рибофлавина и витамина В6.

Это открывает возможность воздействия на цикл обмена фолиевой кислоты при помощи антиметаболитов рибофлавина и пиридоксина. Именно подход, основанный, на блокировании функции кофермента в составе ТГФК-зависимого фермента, был использован нами при разработке способа селективного торможения в цикле фолиевой кислоты фермента СОМТ.

Предварительные данные убедили нас, что структурные аналоги витамина В6 даже в острых опытах не вызывают существенного торможения СОМТ в печени мышей и малоэффективны в качестве потенциальных ингибиторов фолиевой кислоты на уровне биосинтеза 5,10-метилен-ТГФК. Это побудило нас обратиться к изучению возможности торможения СОМТ в печени и в других тканях животных карбонильными реагентами и другими ингибиторами пиридоксаль-Р-содержащих ферментов. В опытах in vitro в стандартных условиях преинкубации экстрактов тканей с ингибиторами СОМТ печени и селезенки мышей, больных лейкозом Френд, проявляет сравнительно высокую чувствительность к ряду карбонильных реагентов, блокирующих альдегидную группу пиридоксаль-Р (А. В. Сергеев и др., 1971). Наименее эффективными ингибиторами СОМТ в опытах in vitro оказались противотуберкулезный антибиотик D-циклосерин, тщательно очищенный перед опытом от примесей производных гидроксиламина, которые обычно содержатся в продажных препаратах (Л. П. Сащенко и др., 1968). D-циклосерин в опытах in vitro вызывал заметное торможение СОМТ печени и селезенки мышей лишь в концентрациях, превышающих 10-3 М.

При сравнительном изучении торможения СОМТ печени здоровых мышей различными карбонильными реагентами в опытах in vivo мы нашли, однако, что гидроксиламин и изоникотинилгидрозид при внутрибрюшинном однократном введении животным в максимально переносимых дозах не вызывают существенного торможения активности фермента.

Гидразин в дозах 100—300 мг/кг веса, вводимый мышам внутрибрюшинно за 1—2 ч до забоя животных, вызывал торможение активности СОМТ в печени в среднем на 40%.


«Роль эндогенных факторов в развитии лейкозов»,
под ред. проф. М.О. Раушенбаха