В ранний период (первые 3 дня) поставить диагноз натуральной оспы только на основании клинической симптоматики трудно из-за сходства с многими инфекционными заболеваниями. Эпидемиологические данные являются основными предпосылками клинического диагноза.
В период высыпания чаще всего приходится отличать истинное заболевание оспой от сходного с ним заболевания ветряной оспой. Ветряную оспу отличают следующие признаки: начальный период, предшествующий высыпанию, отсутствует или очень короткий; высыпание сопровождается повышением температуры; сыпь появляется на волосистой части головы; нет этапности поражения кожи; характерен полиморфизм сыпи, высыпания редко бывают на ладонях и стопах; оспины не имеют инфильтрированного основания, метаморфоза сыпи от пятна до везикулы происходит в течение нескольких часов; везикула однокамерна, спадается при проколе; пупковидное вдавление бывает очень редко и лишь при подсыхании; образование корок происходит быстро, рубцов после отпадения корок не бывает или они поверхностные.
Труднее дифференцировать натуральную оспу и геморрагическу буллезную и гангренозную формы ветряной оспы.
Гангренозная форма ветряной оспы характеризуется тяжелым язвенным поражением кожи, что не свойственно натуральной оспе, а геморрагическая — имеет присущие ветряной оспе признаки.
Сходство с натуральной оспой имеет генерализованная вакцина, возникающая у отдельных лиц после прививки оспенной вакциной или в результате инокуляции вакцинального вируса с места прививки на другие участки тела. Обычно через 2—9 дней после прививки у вакцинированных появляется недомогание, головная боль, познабливание, температурная реакция, а также пузырьковая сыпь на коже и слизистых оболочках.
«Справочник по дифференциальной диагностике инфекционных болезней», А.Ф. Фролова