К настоящему времени накопилось достаточно фактов, свидетельствующих о том, что LTR ретровирусов различными способами могут усиливать и вызывать трансформацию клеток.
Например, LTR вируса саркомы Молони (M-MSV) в 1000 раз повышает трансформацию клеток онкогеном этого вируса v-mos (по сравнению с интактным геном). Причем для проявления этого феномена было достаточно лигирования одного LTR с любого из концов гена v-mos [McClements W. L. et al., 1981]. Предполагают, что присоединение LTR с З´-конца v-mos требует последующей перестановки или тандемизации.
Однако Т. G. Wood и соавт. (1983) показали, что тандемная интеграция или реаранжировка внутри генома не является необходимым условием для экспрессии транскриптов v-mos или индукции клеточной трансформации.
Фрагмент U3 LTR, присоединенный к З´-концу v-mos и повышающий его трансформирующую активность, содержит j2-нуклеотидную последовательность, выявленную ранее в геноме SV40 и M-MSV. LTR M-MSV активировал в трансформационном тесте и его «молчащий» клеточный гомолог c-mos, выделенный из нормальных клеток [Blair D. G. et al., 1981; McClements W. L. et al., 1981].
Следовательно, ретровирусы можно рассматривать как векторы, трансдуцирующие нормальные клеточные гены, обеспечивая им при помощи своих промоторов возможность более активной экспрессии, т. е. иными словами, превращая их в онкогены. Таким образом, внесения в клетку одного онкогена, например, как это четко было продемонстрировано на гене c-mos, недостаточно для неопластической трансформации, для этого необходимо еще и подключение к нему вирусного LTR.
Далее было показано, что интеграция провирусов в различные места клеточного генома может приводить к активации не функционирующих обычно в норме клеточных генов, в том числе и онкогенов, т. е. осуществляется инсерционный мутагенез [Weinberg R. А, 1980].
В связи с этим в некоторой степени становится понятным механизм лейкомогенного действия вирусов лейкозов, не содержащих в своих геномах специальных онкогенов. Выше приводились прямые доказательства участия вирусных промоторов в неопластическом превращении клеток путем подключения их к клеточным онкогенам (myc и erb) ретровирусами ALV.
Аналогичные данные были получены и в отношении MMTV, а также вируса саркомы кур [Weinberg R. А, 1980; Fung Y. К. et al., 1981; Bishop J. M., 1982; Dickson С. D. et al., 1984]. Во всех этих случаях были обнаружены специфические, гибридные мРНК, несущие как вирусные, так и клеточные последовательности.
Следует обратить внимание на то, что мутанты ретровирусов, имеющие делеции по LTR, но сохраняющие онкоген, резко снижают свою бластомогенную активность. Представлены данные, свидетельствующие о том, что различия в нуклеотидной последовательности LTR могут обусловливать разный спектр заболеваний, вызываемых дефектными по трансформации вирусами сарком птиц [Laimins L. A. et al., 1984].
«Онкогены и канцерогенез», А.И.Агеенко
