Клеточный контроль экспрессии проретровируса

К настоящему времени накоплен большой фактический материал (на различных моделях ретровирусов), свидетельствующий о том, что характер экспресии проретровирусов прежде всего обусловливается местом его интеграции в геном клетки [Jaenish R et al., 1981].

Причем степень экспрессии, вероятно, не зависит от особенностей самих провирусов, поскольку разные клоны обычно продуцировали ретровирусы, не отличавшиеся друг от друга. В то же время уровень продукции вируса в индивидуальных клонах, содержащих 1 — 2 копии провирусной ДНК, различался в 30 — 100 раз. Отмечена также корреляция между уровнем продукции ретровируса и инфекционностью ДНК того или иного клона [Jenkins N. A, Cooper G. М, 1980].

По экспрессии ретровирусов определено четыре различных типа клеточных систем:

  1. активация вируса при эмбриогенезе;
  2. в постнатальном периоде;
  3. поздняя активация вируса;
  4. отсутствие экспрессии [Jaenisch R. et al., 1981].

Высказано два предположения для объяснения различий в экспрессии провирусов в разных локусах клеточного генома.

  1. Последовательности ДНК клетки, непосредственно примыкающие к интегрированному провирусу, оказывают на него регулирующие влияния, т. е. имеет место цис-эффект.
  2. Сам провирус модифицируется, тем самым меняя свою активность. Пока не ясно, какой из этих механизмов доминирует, вероятнее всего реализуются оба, поскольку тот и другой уже имеют экспериментальное обоснование.

О регулирующей роли цис-эффекта свидетельствуют результаты многочисленных исследований клеточного контроля экспрессии эндогенных провирусов [Liebermann D. et al., 1980; Roy-Rurman, 1981; Haggan M. D. et al., 1983; Tennant R. W. et al., 1983]. Представлены также данные о том, что фланкирующие последовательности клеточного генома ответственны за низкую транскрипционную активность и инфекционность эндогенных вирусов [Jenkins N. А., Cooper G. М., 1980]. Вместе с тем в местах интеграции не обнаружено существенных реаранжировок в клеточной ДНК [Fitts R., Temin Н. М., 1983].

На роль же модификаций ДНК в регуляции активности генов указывают, во-первых, результаты изучения влияния метилирования на понижение или полное прекращение транскрипции, а, во-вторых, согласно W. Doerfler (1981), по-видимому, для клеток эукариот существует общее правило — непосредственное участие модификаций ДНК в регуляции экспрессии их генов.

На основании многочисленных данных следует считать, что именно метилирование может быть главным механизмом регуляции активности генов. Показано, что метилирование регулирует активность интегрированного генома ретровирусов установлено, что все эндогенные провирусы высокометилированы, а экзогенные провирусы, наоборот, низкометилированы.

Причем в опытах по трансфекации также подтвердились эти данные: метилированная провирусная ДНК была неинфекционной, а неметилированная ДНК обладала инфекционностью. Обнаружено, что обратный контроль экспрессии провирусного генома осуществляется путем метилирования его последовательностей [Stuhlmann Н. et al., 1981; Jahner D. et al., 1982].

Иными словами, когда усиливается функционирование эндогенной провирусной ДНК в трансформированной клетке, в частности MMTV в опухолях молочной железы и селезенки, то происходит гипометилирование этих последовательностей [Etrind P. R., Sarkar N. Н., 1983].


«Онкогены и канцерогенез», А.И.Агеенко

← Назад
Вперед →