Функциональная активность соединений В12 при лейкозах

Принципиальный интерес представляют результаты исследований функциональной активности соединений В12 при лейкозах.

Принято считать, что витамин В12 как «витамин кроветворения» обеспечивает регуляцию нормального гемопоэза, т. е. процессов пролиферации и созревания клеток крови.

Поэтому повышение содержания витамина при лейкозах объясняли плохой утилизацией или ингибированием его участия в специфических биохимических реакциях, т. е. в конечном итоге неполноценностью функциональных свойств витамина B12.

Сочетанные исследования количественного и качественного состава кобамидных соединений в крови, обмена пуринов и экскреции метилмалоновой кислоты при острых лейкозах показали наличие в организме больных функционально активных форм витамина В12 — 5-дезоксиаде- нозил-, метил- и оксикобаламина, необходимых для осуществления процесса пролиферации клеток.

В эксперименте подтверждено, что действительно в условиях избыточного накопления активных производных витамина B12 происходит усиленная пролиферация клеточных элементов кроветворной ткани.

Отсюда можно сделать принципиальный вывод о том, что путем ингибирования повышенной активности соединений В12 можно добиться подавления пролиферации лейкозных клеток.

Особый интерес, на наш взгляд, представляют исследования обмена и биосинтеза коферментных форм фолиевой кислоты и пиридоксина при лейкозах.

Как известно, коферментные формы фолиевой кислоты играют первостепенную роль в биосинтезе нуклеиновых кислот. Известно также, что широко используемые противолейкозные препараты аминоптерин и метотрексат являются ингибиторами дегидрогеназы тетрагидрофолиевой кислоты, исходной коферментной формы фолиевой кислоты, подавляют ее образование и, таким образом, действуют как «тотальные ингибиторы» цикла обмена фолиевой кислоты.

В нашей лаборатории осуществляются разносторонние экспериментальные исследования сопряженных изменений обмена фолиевой кислоты и витамина В6, а также характера и направленности этих изменений у больных лейкозом. В результате этих исследований выявлены важные закономерности, открывающие новые пути регуляции цикла обмена фолиевой кислоты при лейкозах.

Оказалось, что наряду со значительным повышением активности ферментов обмена фолиевой кислоты, в том числе сериноксиметилтрансферазы, наблюдается снижение активности пиридоксалькиназы — ключевого фермента, обеспечивающего синтез пиридоксальфосфата и соответственно значительное снижение его содержания.

Сериноксиметилтрансфераза содержит в качестве кофермента пиридоксальфосфат и катализирует биосинтез метилентетрагидрофолиевой кислоты (ТГФК), необходимой для синтеза тимидилата и ДНК.

Таким образом, обнаружена весьма интересная ситуация, при которой представляется возможным избирательно блокировать обмен фолиевой кислоты на уровне биосинтеза метилен-ТГФК при помощи антагонистов витамина В6 и ингибиторов пиридоксальфосфатсодержащих ферментов.

В результате длительных поисков было найдено, что глубокое прижизненное торможение сериноксиметилтрансферазы может быть достигнуто парентеральным введением больших доз антагониста витамина В6 D-циклосерина, который оказывает четко выраженное торможение лейкоза мышей.

В эксперименте D-циклосерин по своей противолейкозной активности аналогичен метатрексату, хотя это коррелирует с различным специфическим биохимическим эффектом — подавлением в тканях-мишенях соответственно сериноксиметилтрансферазы и ТГФК-дегидрогеназы. В настоящее время начаты клинические испытания препарата.

В работе над книгой принимал участие большой коллектив сотрудников нашей лаборатории, что соответственно отражено в оглавлении.

«Роль эндогенных факторов в развитии лейкозов»,
под ред. проф. М.О. Раушенбаха

← Назад
Вперед →