Принципиальный интерес представляют результаты исследований функциональной активности соединений В12 при лейкозах.
Принято считать, что витамин В12 как «витамин кроветворения» обеспечивает регуляцию нормального гемопоэза, т. е. процессов пролиферации и созревания клеток крови.
Поэтому повышение содержания витамина при лейкозах объясняли плохой утилизацией или ингибированием его участия в специфических биохимических реакциях, т. е. в конечном итоге неполноценностью функциональных свойств витамина B12.
Сочетанные исследования количественного и качественного состава кобамидных соединений в крови, обмена пуринов и экскреции метилмалоновой кислоты при острых лейкозах показали наличие в организме больных функционально активных форм витамина В12 — 5-дезоксиаде- нозил-, метил- и оксикобаламина, необходимых для осуществления процесса пролиферации клеток.
В эксперименте подтверждено, что действительно в условиях избыточного накопления активных производных витамина B12 происходит усиленная пролиферация клеточных элементов кроветворной ткани.
Отсюда можно сделать принципиальный вывод о том, что путем ингибирования повышенной активности соединений В12 можно добиться подавления пролиферации лейкозных клеток.
Особый интерес, на наш взгляд, представляют исследования обмена и биосинтеза коферментных форм фолиевой кислоты и пиридоксина при лейкозах.
Как известно, коферментные формы фолиевой кислоты играют первостепенную роль в биосинтезе нуклеиновых кислот. Известно также, что широко используемые противолейкозные препараты аминоптерин и метотрексат являются ингибиторами дегидрогеназы тетрагидрофолиевой кислоты, исходной коферментной формы фолиевой кислоты, подавляют ее образование и, таким образом, действуют как «тотальные ингибиторы» цикла обмена фолиевой кислоты.
В нашей лаборатории осуществляются разносторонние экспериментальные исследования сопряженных изменений обмена фолиевой кислоты и витамина В6, а также характера и направленности этих изменений у больных лейкозом. В результате этих исследований выявлены важные закономерности, открывающие новые пути регуляции цикла обмена фолиевой кислоты при лейкозах.
Оказалось, что наряду со значительным повышением активности ферментов обмена фолиевой кислоты, в том числе сериноксиметилтрансферазы, наблюдается снижение активности пиридоксалькиназы — ключевого фермента, обеспечивающего синтез пиридоксальфосфата и соответственно значительное снижение его содержания.
Сериноксиметилтрансфераза содержит в качестве кофермента пиридоксальфосфат и катализирует биосинтез метилентетрагидрофолиевой кислоты (ТГФК), необходимой для синтеза тимидилата и ДНК.
Таким образом, обнаружена весьма интересная ситуация, при которой представляется возможным избирательно блокировать обмен фолиевой кислоты на уровне биосинтеза метилен-ТГФК при помощи антагонистов витамина В6 и ингибиторов пиридоксальфосфатсодержащих ферментов.
В результате длительных поисков было найдено, что глубокое прижизненное торможение сериноксиметилтрансферазы может быть достигнуто парентеральным введением больших доз антагониста витамина В6 D-циклосерина, который оказывает четко выраженное торможение лейкоза мышей.
В эксперименте D-циклосерин по своей противолейкозной активности аналогичен метатрексату, хотя это коррелирует с различным специфическим биохимическим эффектом — подавлением в тканях-мишенях соответственно сериноксиметилтрансферазы и ТГФК-дегидрогеназы. В настоящее время начаты клинические испытания препарата.
В работе над книгой принимал участие большой коллектив сотрудников нашей лаборатории, что соответственно отражено в оглавлении.
«Роль эндогенных факторов в развитии лейкозов»,
под ред. проф. М.О. Раушенбаха