Происхождение экзогенных вирусов лейкозов
Естественная эволюция ретровирусов, как известно, направлена на элиминацию их патогенного действия, и поэтому все существующие бластомогенные рекомбинантные вирусы получены в лабораторных условиях в результате искусственного отбора.
В предыдущем разделе приводились данные, свидетельствующие о том, что активно экспрессирующиеся эндогенные MuLV в некоторых случаях могут адаптироваться к размножению в родительских клетках, т. е. превращаться в экзогенные. Итак, адаптация к размножению в клетках хозяина является первым необходимым условием образования экзогенного патогенного вируса.
Следующий этап — это приобретение вирусом бластомогенных свойств вследствие рекомбинации с другими ретровирусами (образование вирусов лейкозов) или с клеточными специфическими последовательностями — онкогенами (вирусы сарком и острых лейкозов).
Как отмечалось выше, в геноме клеток мышей содержится информация для синтеза по крайней мере трех классов эндогенных вирусов (экотропных, ксенотропных и амфотропных), причем клетки мышей некоторых линий могут продуцировать как В- и N-тропные, так и ксенотропные эндогенные ретровирусы [Levy J. А., 1977].
С помощью генетического анализа проведено картирование хромосомных генов, ответственных за индукцию эндогенных N- и В-тропных экотропных вирусов (V-локусы) высоко- и низколейкозных линий мышей. Полученные результаты подтвердили ранее представленные данные о различной хромосомной локализации эндогенных экотропных вирусов у мышей неродственных линий.
Оказалось, что В-тропный вирус, выделенный из лимфоретикулярных клеток или клеток солидных опухолей мышей линии BALB/c, индуцировал новообразования сходной морфологии. N-тропный эндогенный MuLV мышей линии BALB/c подобным эффектом не обладал.
Установлено, что изменение тропности вирусов, т. е. адаптация к размножению в родительских клетках, может сопровождаться модификацией в трех локусах их геномов: в U3-участке LTR, 5´-области гена gag и гена env [Kozak С. A. et al., 1982].
В частности, обнаружено, что область LTR провирусов N-тропных MuLV примерно на 70 нуклеотидов короче, чем таковая у В-тропных вирусов. Считают, что подобная модификация LTR недостаточна для адаптации MuLV к непермиссивным клеткам. З´-область LTR вируса лейкоза мышей Гросса также определяет тропность к вилочковой железе (способность размножаться в клетках этого органа) рекомбинантов [Des Grosseillers L. et al., 1983].
На основе сконструированных in vitro химерных провирусов разработаны методы получения рекомбинантных ретровирусов. В результате были получены различные рекомбинанты N- и В-тропных MuLV мышей линии BALB/c, у которых последовательности генома, определяющие тропизм MuLV, располагаются в области гена gag, а обусловливающие лейкозогенность — в области LTR. Предполагают, что лимфомы, вызываемые В-тропным MuLV, возникают вследствие активации клеточных онкогенов аналогично механизму лейкомогенеза птиц, индуцированному ALV.
Из нормальных фибробластов мышей линии C57BL/Ka изолировано три эндогенных вируса, отличающиеся по тропности: В-тропный В1/Ка (В), N-тропный BL/Ka (N) и ксенотропный BL/Ka (X).
После воздействия на этих мышей рентгеновскими лучами в 90 % случаев развивались Т-клеточные лимфомы, из клеток которых после пассирования спонтанно экспрессировался высокопатогенный вирус лейкоза — RadLV [De cleve A. et al., 1977].
Вероятно, этот патогенный вирус образуется в результате рекомбинации провируса BL/Ka(B) со специфическими протоонкогенами, т. е. аналогично образованию вирусов острых лейкозов птиц [Benade L. Е. et al., 1978].
Предполагают, что продукт онкогена RadLV представляет собой слитный, т. е. гибридный, полипептид. Экспрессия этого онкогена может активироваться как при облучении мышей, так и при инфекции тимоцитов компетентными MuLV.
«Онкогены и канцерогенез», А.И.Агеенко
