Механизм лейкомогенеза MuLV

Анализ многочисленных экспериментальных данных по возникновению лейкозов у мышей свидетельствует о возможном существовании как минимум двух принципиально отличных механизмов лейкомогенеза.

Первый механизм основывается на активации клеточного гомолога онкогена в процессе интеграции провируса MuLV в хромосомную ДНК клетки. В результате подключения мощного вирусного промотора нарушается регуляция этого гена и резко увеличивается продукция кодируемого им продукта (трансформирующего белка).

Предполагают, что возрастание концентрации онкобелка и является тем критическим моментом, который обеспечивает неопластическое перерождение клеток. Вероятно, именно этот механизм имеет место при возникновении Т-клеточных лимфом после длительного латентного периода при введении чувствительным мышам больших доз экотропных MuLV.

Второй механизм лейкомогенеза осуществляется в результате трансдукции в клетку в составе вирусного генома активного онкогена. У MuLV функцию этого гена выполняет ген env рекомбинантной природы, часть последовательностей которого специфична для экотропных, а часть — для ксенотропных MuLV.

Например, у дефектного по репликации SFFV онкобелком является gp50 — 55 — продукт гена env, трансформирующий специфическую клетку-мишень, а именно ранние эритроидные клетки. Поэтому эритропоэз в этом случае становится эритропоэтиннезависимым. Причем преимущественно трансформируются клетки, продуцирующие небольшое количество клеточного гомолога gp50 — 55.

Следует обратить внимание на то, что SFFV инфицирует и экспрессируется в клетках различной степени дифференцировки, однако трансформирует только ранние эритроидные клетки-предшественники. Вероятно, трансформирующий эффект этого вируса ассоциирован с резким увеличением «дозы» онкобелка в клетках-мишенях.

Однако показано, что онкогенный потенциал SFFV обусловлен измененным продуктом гена env — gp50 — 55, характеризующегося нарушенным процессингом и неспособностью к упаковке в вирионы. Кроме того, различия генов SFFV и других ретровирусов объясняют измененный характер гликозилирования gp50 — 55 [Wolff L. et al., 1983].

В то же время ген env вирусов группы MCF кодирует gp70, который трансформирует предшественников лимфоидных клеток.

Оба трансформирующих белка содержат типоспецифические антигенные детерминанты, характерные как для основного гликопротеида оболочки экотропных вирусов MuLV-E, так и для аналогичного белка ксенотропного MuLV-X [Frisby D. P. et al., 1980; Vogt P. K., 1982]. Следовательно, оба эти гликопротеида кодируются гомологичными генами и, несмотря на различия в молекулярной массе (gp50 — 55 SFFV и gp70 MCF-MuLV), имеют сходную структуру.

Белок gp50 — 55 локализован в основном в эндоплазматическом ретикулуме, ядерной фракции и частично на клеточной поверхности; gp70 также находится на поверхности клеток и входит в состав вирионов. Возможно, лейкозогенное действие этих вирусов обусловлено изменением клеточной поверхности и в связи с этим модификацией пролиферативных потенций трансформированных клеток.

Показано, что gp50 — 55 необходим для инициации пролиферативной фазы эритробластов при болезни Френд и изменения в мембранах, вызываемые этим белком, могут быть скорее первичными причинами трансформации, а не только вторичным следствием развития бластоматозного процесса [Ruta М. et al., 1983].

По составу вирусных популяций некоторые штаммы FL-P и FL-A не отличаются друг от друга, поскольку состоят из вирусов SFFV и F-MuLV. Вместе с тем выделен штамм FL-A, представляющий собой гомогенную популяцию F-MuLV. Интересно, что онкоген этого вируса кодирует gp70, который по структуре аналогичен gp50 — 55 SFFV и gp70 вирусов MCF [Vogt Р. К., 1982].

Исходя из того, что клетки-мишени для FL-A и FL-P, вероятно, не различаются, то предполагают, что морфологические отличия клеток при вирусиндуцированных эритролейкозах (анемическом и полицитемическом) определяются структурными особенностями продуктов онкогенов.


«Онкогены и канцерогенез», А.И.Агеенко

Вперед →