Следует подчеркнуть, что для торможения СОМТ необходимо создать в организме относительно высокую концентрацию антиметаболита. Обычные продажные препараты D-циклосерина, как правило, относительно токсичны и в переносимых дозах не вызывают глубокого торможения СОМТ. В связи с этим для изучения противолейкозной активности D-циклосерина в клинике нами был приготовлен высокоочищенный лиофилизированный в стерильных условиях препарат D-циклосерина для внутривенного введения («лидономицин»), отличающийся низкой токсичностью в отношении центральной нервной системы.
Предварительное клиническое изучение противолейкозной активности лидономицина было проведено нами в отделении гематологии Института экспериментальной и клинической онкологии АМН СССР совместно с проф. Ю. И. Лорие.
Лидономицин вводили больным ежедневно внутривенно в дозе 1—6 г в течение 1—5 нед. Из 7 больных острым лейкозом, получивших суммарно около 20 г лидономицина, частичная клинико-гематологическая ремиссия наблюдалась у 1 больного. Из 6 больных острым лейкозом, получивших суммарно 40—60 г лидономицина, полная или частичная клинико-гематологическая ремиссия наблюдалась у 4 больных (у 3 больных лимфолейкозом и 1 у больного миелолейкозом).
Таким образом, терапевтический эффект лидономицина при лечении острых лейкозов проявляется при продолжительном лечении в течение 3—4 нед и относительно высокой суммарной дозе препарата. Интересно, что в отличие от метотрексата лидономицин в терапевтических дозах (2—4 г ежедневно в течение 4—5 нед) не вызывал угнетения лейко- и эритропоэза. Следует отметить также, что лечебное действие лидономицина проявлялось при лечении больных острым лейкозом, у которых отмечалась устойчивость к метотрексату и 6-меркаптопурину.
При внутривенном введении лидономицина в весьма высоких дозах, а также при продолжительном введении препарата у ряда больных отмечались изменения на ЭЭГ, которые, однако, исчезали в течение 2 сут после отмены препарата. У некоторых больных при лечении лидономицином отмечались сонливость, шум в ушах, головная боль, головокружение. Указанные симптомы быстро исчезали при отмене препарата или снижении ежедневной дозы лидономицина.
В первые часы после внутривенного введения лидономицина больным в дозе 2—4 г концентрация D-циклосерина в крови достигала 40—75 мкг/мл. Концентрация D-циклосерина в спинномозговой жидкости составляла 25—27% от его содержания в плазме: основное количество D-циклосерина выделялось с мочой в течение суток. У больных острым лейкозом через 2—6 ч после очередного внутривенного введения лидономицина в дозе 3—4 г активность СОМТ снижалась в лейкоцитах по сравнению с исходным уровнем на 25—40%. В сыворотке крови больных, лечившихся лидономицином, было отмечено присутствие ингибиторов, оказывающих тормозящее действие на пиридоксаль-Р-зависимые ферменты (тирозин-аминотрансфераза и СОМТ печени мышей).
Клинические испытания лидономицина продолжаются. Особый интерес представляет изучение совместного лечебного действия лидономицина и метотрексата в целях двойного блокирования цикла обмена фолиевой кислоты при лейкозах.
Отсутствие выраженного цитотоксического действия у лидономицина предполагает также возможность его включения в комплексную химиотерацию, применяемую в настоящее время при лечении острых лейкозов. Обнаруженное нами у антибиотика D-циклосерина свойство антиметаболита фолиевой кислоты и несомненная связь между торможением СОМТ и противолейкозным эффектом D-циклосерина указывают на перспективность разработки более активных и избирательно действующих ингибиторов СОМТ в качестве потенциальных противоопухолевых и противолейкозных химиотерапевтических средств.
«Роль эндогенных факторов в развитии лейкозов»,
под ред. проф. М.О. Раушенбаха
