Проблема сочетания гипертермии с химиотерапевтическим или лучевым воздействием

Особого внимания заслуживает проблема сочетания гипертермии с химиотерапевтическим или лучевым воздействием на опухоль.

Как известно, противоопухолевый эффект лекарственных веществ и лучевых факторов зависит от фазы клеточного цикла. После митоза (М) наступает фаза G₁ (первая фаза покоя), за ней следует фаза S, в которой происходит синтез ДНК, и фаза G₂ (вторая фаза покоя). Во время фаз G₁ и G₂ синтеза ДНК для размножения клеток не происходит, а синтез РНК и белка протекает нормально.

Описана также дополнительная фаза покоя — G₀ (клетки, временно выходящие из цикла, но сохраняющие способность к делению).

Средняя длительность клеточного цикла в перевивных опухолях у животных составляет 12 — 20 ч, в опухолях человека — от 20 до 60 ч (Франкфурт О. С., 1975). Продолжительность фазы митоза в различных солидных опухолях человека колеблется от 25 до 100 мин, G₁ — от 5 до 14 ч, S — от 5 до 21 ч и G₂ — от 3 до 8 ч.

А. С. Павлов (1966, 1967) указывает на необходимость учета фаз интеркинеза злокачественных клеток при выборе методик лучевой терапии. Автор подчеркивает, что «успехи разработки лучевых методов лечения зависят также от уровня знаний особенностей патогенеза опухолей, метаболизма и закономерностей кинетики опухолевого роста».

А. К. Белоусова (1972) выделяет несколько периодов повышенной чувствительности нормальных и опухолевых клеток к действию противоопухолевых соединений, ингибиторов синтеза нуклеиновых кислот и белков.

Первым из этих критических периодов является первая половина фазы G₁, когда клетки наиболее чувствительны к алкилирующим агентам и антибиотикам; во второй половине фазы G₁ отмечается повышение чувствительности к антиметаболитам. В следующем периоде, на границе между фазами G₁ и S, вновь увеличивается чувствительность клеток к алкилирующим средствам и антибиотикам.

В третьем критическом периоде — граница фаз S и G₂ — имеет место высокая чувствительность клеток к действию как алкилирующих агентов и антибиотиков, так и антиметаболитов.

В четвертом критическом периоде — митозе — клетки оказываются чувствительны к митотическим ядрам, например колхицину.

Moakino, Nakahara (1955), Sisken и сотр. (1965) установлено, что в этом же периоде опухолевые клетки оказываются наиболее чувствительными к повышенной температуре. В более поздних исследованиях (Palzer, Heidelberger, 1973; Gerweck, Dewey, 1975) детально изучена чувствительность клеток, находящихся в различных фазах клеточного цикла, к гипертермии. Оказалось, что клетки в фазе G₁ относительно устойчивы к нагреванию.

Наиболее чувствительными же к гипертермии являются клетки, находящиеся в митозе, и, что чрезвычайно важно в практическом отношении, в фазе S. Skipper (цит. по Белоусовой А. К., 1972) в предложенной им модели, связывающей чувствительность опухолевых клеток к химиотерапии с их пролиферативной способностью, выделяет в популяции опухолевых клеток 4 фракции: А — клетки, вступающие в деление (они очень чувствительны к химиотерапии); В — клетки, временно не делящиеся (частично или полностью нечувствительны к химиотерапии); С — клетки, утратившие способность к делению (не имеют значения для химиотерапии); D — погибшие клетки.

Как указывает А. К. Белоусова (1972), для повышения чувствительности опухоли к химиотерапии необходимо увеличить ее пролиферативный пул. Этого можно добиться максимальным увеличением количества погибших клеток фракции А с помощью массивных доз алкилирующих препаратов, а также удалением основной массы опухоли. Оба эти воздействия приводят к стимуляции митотической активности В-клеток или, иначе говоря, к переходу последних во фракцию А.

Третья возможность увеличения пролиферативного пула опухоли состоит в воздействии на В-клетки непосредственными стимуляторами митотической активности, например гормонами, недостающими кофакторами и субстратами.

На основании данных, полученных Martin, Schloerb (1964), искусственную гипертермию следует рассматривать также как стимулятор митотической активности. Авторы отметили возросшую митотическую активность б трансплантированной карциноме Уоккера 256 крыс при применении периодической 15-минутной гипертермии (40,5°С) каждые 3, 6 или 12 ч (по 14 — 24 сеанса у разных животных).

По сообщению этих исследователей, имеет место синхронизация деления клеток HeLa в культуре ткани при однократном воздействии тепла. В нормальных тканях (кишечник) митотический индекс не изменяется.

В опытах Wust и Prang (1973), посвященных изучению влияния общей гипертермии на рост опухоли GW-39, трансплантированной в защечные мешки хомяков, значительное торможение роста опухоли отмечалось при использовании гипертермии в первые 2 — 3-дня после перевивки. Гипертермия, проведенная на 8 — 12-й день после трансплантации; давала значительно менее выраженный эффект.

В методике, использованной авторами (погружение тела животных на час в ванну при температуре воды 41°С), опухоль прогревалась только за счет кровотока. Авторы полагают, что, когда опухоли достигают больших размеров (8 — 12-й день после перевивки), они трудно прогреваются из-за изменяющегося кровотока.

Противоопухолевый эффект гипертермии при малых опухолях трактуется не столько прямым повреждающим влиянием гипертермии на опухолевые клетки, сколько возможностью временного прекращения пролиферативной активности их, вызывающей частичную синхронизацию клеточного цикла.

О возможности синхронизации клеточного цикла в опухолях посредством гипертермии убедительно свидетельствуют данные, полученные в экспериментальных исследованиях Gerweck, Dewey (1975).

«Применение гипертермии и гипергликемии при лечении
злокачественных опухолей», Н.Н.Александров,
Н.Е.Савченко, С.З.Фрадкин, Э.А.Жаврид

Популярные статьи раздела