Механизмы действия продуктов вирусных онкогенов
В настоящее время можно предположить несколько механизмов действия продуктов вирусных онкогенов, стимулирующих клетки к делению. Так, продукт онкогена sis, гомологичный фактору роста, может как бы подменять нормальный фактор роста и связываться с соответствующим рецептором на поверхности клетки.
После этого рецептор передает сигнал к делению внутрь клетки, который, достигая ядра, «запускает» программу, реализуемую при делении клеток. Онкоген erbB, который кодирует полипептид, соответствующий трансмембранному и внутриклеточному протеинкиназному доменам рецептора ЭФР [Downward J. et al., 1984], вероятно, способен «принуждать» клетку к делению, действуя внутри ее. Иными словами, продукт гена erbB, по-видимому, соответствует активированному рецептору ЭФР.
Другим субстратом действия вирусных протеинкиназ является винкулин, который локализуется в местах адгезии клеток, т. е. фосфорилирование, вероятно, каким-то образом через этот белок влияет на контактные взаимоотношения клеток.
Показана роль вирусных фосфокиназ в изменениях гликолиза, при этом при трансформации происходит фосфорилирование ферментов, контролирующих работу кальциевого и натриевого насоса клеточных мембран. Активация одной киназы может привести к активации другой и т. д., т. е. при трансформации происходит каскадная активация фосфокиназ [Hunter Т., Sefton В. М., 1982; Ghysdael J., 1983].
Наконец, особый интерес представляют комплексы продуктов онкогенов как ретровирусов, так и полиома-вирусов с клеточным эмбриональным стадиоспецифичеcким фосфобелком с молекулярной массой 53 000 [Maltzman W. et al., 1981; Bernecsi J., Nasz I., 1983]. Интересно, что на фоне столь значительного разнообразия признаков трансформированной клетки фосфобелок р53 является универсальным компонентом опухолевого фенотипа вне зависимости от особенностей клеточной системы и природы канцерогенного фактора (вирус, химические канцерогены, спонтанная трансформация).
Считают, что комплекс этого белка с Т-антигеном SV40 (смотрите раздел Онкогены ДНК-содержащих опухолеродных вирусов и неопластическая трансформация клеток) контролирует клеточную пролиферацию, с его присутствием ассоциируется стимуляция синтеза клеточных РНК, белка и ДНК и переход клеток в S-фазу роста [Friend С., 1983].
Было проведено параллельное исследование фосфотирозинсодержащих белков и экспрессии признаков трансформации в клетках, залаженных частично трансформационными мутантами RSV [Cooper J. A. et al., 1983]. Оказалось, что мутация в гене src влияет как на специфичность pp60src по отношению к его субстратам, так и на активность самого фермента.
Вместе с тем фосфорилирование некоторых белков по тирозину в клетках, транформированных RSV,A-MuLV, не всегда причинно-следственно связано с экспрессией различных признаков трансформации (Cooper J. A. et al., 1983; Sefton В. M. et al, 1983]. Следовательно, вопрос о роли фосфорилирования (и именно по тирозиновым остаткам) в неопластическом превращении клеток пока остается открытым.
Итак, можно считать доказанным, что онкобелки обладают плейотропным эффектом, однако механизм их трансформирующего действия также окончательно не выяснен. По-видимому, существует широкое разнообразие механизмов опухолевой трансформации под действием онкобелков ретровирусов.
Об этом свидетельствует хотя бы такой пример: три вируса (RSV, МС29 и AEV) синтезируют значительно различающиеся по своим свойствам онкобелки, трансформирующие куриные фибробласты. Эти продукты онкогенов различаются и по внутриклеточной локализации.
«Онкогены и канцерогенез», А.И.Агеенко
Популярные статьи раздела
